I am happy to be here at the Lindau meeting, for the first time for me
and I am pleased to be able to speak about molecular structure in relation to medicine.
This is a small part of a great subject, chemistry, in relation to medicine,
a subject that I shall not attempt of course to cover as a whole.
I shall talk about molecular diseases and a little bit about a new theory, rather new theory of general anaesthesia.
Now in a sense of course almost all diseases are molecular, in that the human body is made up of molecules
and effectors of disease or viruses, rickettsia bacteria are made up of molecules.
There are some diseases I think that we could say clearly are not molecular diseases if as the result of an accident,
a man loses a large part of his brain tissue.
He has mental disease.
It is macroscopic in nature, the molecules that remain to him are no different from those that he had before.
Or even if his brain is injured by anoxia, so that damage is done.
Or some other organ is injured by anoxia although we might say that the injury is chemical in nature,
I would not say that the disease that results is a molecular disease.
Some years ago, nearly 20 years ago now the idea that the disease could be a molecular disease occurred to me.
I should say that today I am not going to try to cover the whole subject of molecular structure in relation to disease,
but just those aspects of the subject with which I have some special acquaintance or in which I have a special interest.
Some nearly 20 years ago when I was serving as a member of a medical research committee investigating the support of medical research
by the United States government, one of the members of the committee talked about the disease sickle-cell anaemia.
This is a disease, a hereditary disease in which the red cells in the blood are twisted out of shape
and as a consequence of the deformation of the red cells in the blood, the patient has a serious anaemia.
His red cells are destroyed so rapidly by the spleen that he is not able to manufacture new ones rapidly enough
to keep him in good health.
And also these deformed red cells clog up the capillaries in crisis of the disease.
So that the blood ceases to flow through some organ and the organ is damaged by anoxia.
The statement that was made that was most interesting to me and that immediately brought a response from me was that the red cells
are twisted out of shape in the veins, in the venous circulation, but resume their normal form in the arterial circulation.
Now I have liked the haemoglobin molecule for a long time.
In 1934 I began to work on the haemoglobin molecule and it seemed clear to me that there was a high probability
that it was the haemoglobin molecule that was involved in this difference in behaviour of the red cells of these patients.
So far as the red cells in the venous blood and in the arterial blood.
The haemoglobin molecule contains about 10,000 atoms, 4 of them are iron atoms.
In the lungs an oxygen molecule can attach itself to each of the 4 iron atoms.
The blood charged with oxygen in this way circulates out to the tissues and the oxygen molecules are given up.
The difference between venous blood, the principle difference between venous blood and arterial blood is
that venous blood contains molecules of haemoglobin without oxygen attached to the iron.
And arterial blood contains molecules of oxyhaemoglobin.
Well the suggestion then that it is the haemoglobin that is involved brought a further idea that the patients with this disease
manufacture an abnormal sort of haemoglobin that is self-complementary so that the molecules clamp on to one other
to form long rods which line up side by side as a crystal or perhaps tactoid liquid crystal of haemoglobin
which as it grows longer and longer twists the red cell out of shape and leads to the manifestations of the disease.
When the iron atoms are oxygenated the self-complementarianist may be destroyed in such a way
that the crystals go back into solution and the cells resume their normal shapes.
When I return home to Pasadena a few months later, a man who had, a young man, Harvey Itano who had received his MD degree
came to work with me and I asked him to examine the haemoglobin of patients with this disease
and to compare the haemoglobin of these patients with haemoglobin of normal individuals.
For 3 years he made comparisons of haemoglobins from these 2 sources.
And always with the same result in every experiment that he carried out.
Well with a substance so complicated that its molecules contain 10,000 atoms, the identity,
apparent identity of certain properties is no assurance that the molecules are completely identical in structure.
Finally he carried out one experiment, he and 2 other young men, Doctors Singer and Wells then working with him,
carried out one experiment, electrophoresis experiment in which the 2 samples of haemoglobin behaved differently.
That was enough to show that they are different, this one experiment.
With such a complicated substance any number of experiments in which they behaved the same would not be proof of identity.
Many other abnormal human haemoglobins have been discovered since 1949 and many abnormal or different haemoglobins
manufactured by other animal species, several haemoglobins by the same species of animal, under the control of course of genes.
I believe that I shall continue now with the slides.
Here we have, and perhaps it is, I can say as a tribute to Professor Meccarr (inaudible 8.38)
as well as to my fellow Californians, both now dead, Professors.
They were young men then, Doctors Latimer and Rodebush who in 1920 discovered the hydrogen bond
that I start out with a picture of a molecule containing hydrogen bonds.
The dimer of acetic acid, the hydrogen bond is of such great importance in the molecular structure
of the human body that I have chosen to start with this representation.
The 2 oxygen atoms bonded by a hydrogen atom are 2.79 Angstrom apart.
And the bonds, the 2 bonds together amount to about 14 kilocalories per mole.
The next slide.
This is an old drawing going back some 15 years indicating that in the polypeptide chains of proteins stable structures
will be those in which the polypeptide chain is folded in such a way that hydrogen bonds are formed.
At the time that this drawing was made, no configuration of polypeptide chains had yet been discovered,
none of the configurations in which the polypeptide chains occur in nature.
The next slide.
This shows the folding of a polypeptide chain into the Alpha helix.
The peptide groups are plainer because of the partial double bond character of the carbon nitrogen bonds
here stealing double bond character from the carbonyl group of the amide.
There is essential freedom of rotation around the single bonds to the Alpha carbon atoms.
The folding is done in such a way that each hydrogen atom attached to hydrogen is able to form a hydrogen bond
with the carbonyl oxygen in the peptide group 3 removed from it along the chain.
There are 3.6 amino acid residues per turn of the helix.
The next slide please.
And the pitch, the distance along the helical axis per residue is 1.49 angstrom.
The dimensions of the Alpha helix have been very well verified by experiment for the synthetic polypeptides with the Alpha helix
structure for Alpha keratin, fibrous proteins, hair, horn, fingernail, porcupine quill and so on,
and also through the work of Kendrew for the polypeptide chain of the globular protein myoglobin.
Myoglobin and Professor Kendrew will I hope speak in detail about his great feat
in making an essentially complete structure determination of the myoglobin molecule.
Myoglobin contains 8 Alpha helix segments, one of which is shown here.
The iron atom is up in the upper right hand corner surrounded by the atoms of the porphyrin group
that constitute with the iron atom the haem group where the oxygen is attached.
Now here we have a patient with the disease sickle-cell anaemia.
This disease seemed to be a disease of the red cell and then turned out to be a disease of the haemoglobin molecule.
The next slide.
In the oxygenated blood of these patients, the red cells have a normal appearance when seen through the microscope.
In the deoxygenated blood, in the veins they are sickled, the red cells are sickled.
When this investigation was first carried out showing that the patients produce an abnormal haemoglobin,
the parents were, of a patient were studied.
It was found that the father contained in his red cells a mixture, 50% of the haemoglobin was normal, 50% abnormal,
similarly for the mother.
Here we have a paper chromatographic study.
The diagram on the far right is the best, it corresponds to 4 hours of electrophoresis.
At the bottom is a haemoglobin from a normal individual, it migrates rapidly, it has a large negative electric charge.
Directly above it is the haemoglobin from the father or mother of a sickle-cell patient.
Here there are 2 haemoglobins, a normal haemoglobin and sickle-cell haemoglobin.
The sickle-cell haemoglobin migrates at a rate showing that it differs in its electric charge by 2 electronic units.
It has 2 fewer negative electric charges than the normal haemoglobin has.
Doctor Itano brought into the laboratory a sample of blood from another person.
When he investigated it, it was found that this person had sickle-cell haemoglobin in his red cells
and another haemoglobin still more abnormal than the sickle-cell haemoglobin,
with 4 units of charge difference from normal haemoglobin.
The one parent of this interesting individual was a sickle-cell heterozygote, the other was a heterozygote
in this new abnormal haemoglobin, manufacturing both normal haemoglobin and this new abnormal haemoglobin.
In the theory of heredity, Mendelian heredity, one would expect that parents of this nature,
One quarter of the children would inherit the abnormal gene of the father
and also the abnormal gene of the mother and would then have a double abnormality each present in single dose.
This person had the disease of a new kind, a disease involving the inheritance of 2 different abnormal genes
which separately do not produce any serious disease.
But they cooperate with one another to produce a new type of anaemia, the disease is called sickle-cell haemoglobin C disease.
This haemoglobin was named haemoglobin C.
Many other haemoglobins have since been discovered, haemoglobin D, E, G, H and so on,
scores of human abnormal haemoglobins are now known.
So many that I can’t keep up.
Next slide please.
A few of them are indicated here.
Along the diagonal of this matrix we have some of the homozygotes, the sickle-cell patients with 2 sickle-cell genes,
haemoglobin C patients with 2 haemoglobin C genes and so on.
At the top are the carriers of the genes in single dose, they in general do not have serious diseases.
Then we have on the diagonal some of the complex diseases involving the inheritance of 2 different abnormal genes
and the manufacture of 2 abnormal haemoglobins.
The next slide.
Doctor Schroeder in our laboratories and his collaborators using the method of Sanger were able to show
that there are 2 kinds of polypeptide chains in the normal haemoglobin molecule.
One chain contains 141 amino acid residues.
It is called the Alpha chain, it begins with a residue of valine and continues leucine,
serine, proline, alanine, asparagine and so on.
The Beta chain, the other chain begins valine, histidine, leucine, threonine, proline, glutamic acid and continues on.
An English investigator, I’ll think of his name in a moment, Vernon Ingram developed a technique of two-dimensional paper
electrophoresis chromatography and the splitting of haemoglobin into several simple peptides
and was able to show that the abnormality and sickle-cell haemoglobin is in the Beta chain.
He and Doctor Schroeder tied it down to the 6th position in the Beta chain where valine replaces glutamate.
The glutamate residue carries a negative electric charge.
The carboxylate group is ionised and valine has a hydrocarbon side chain with no electric charge.
Consequently one negative electric charge is lost from this substitution.
The next slide please.
There are 2 Beta chains in the sickle-cell haemoglobin, 2 Alpha chains and 2 Beta chains, just as in normal haemoglobin.
But the Beta chains are changed by the substitution in the 6th position in the chain, giving them a difference
in electric charge of 2 units and a difference in molecular structure
such as to produce the complementariness and insolubility characteristic of sickle-cell haemoglobin.
We do not yet, despite the work of Perutz in Cambridge, we do not yet know the structure of the haemoglobin molecule
well enough to be able to explain in terms of structure the formation of the tactoids by deoxygenated haemoglobin S.
But we can expect that this will occur soon.
Here, there is a symbol given for haemoglobin F, the letter F stands for foetal,
haemoglobin F is the haemoglobin that is manufactured by the foetus.
It contains 2 normal Alpha chains, resembling the adult and 2 Gamma chains which are rather different from the Beta chains.
At about the time of birth of an infant the infant begins to manufacture Beta chains whereas earlier in life,
in prenatal life he was manufacturing Gamma chains.
Next slide please.
This is the technique that Ingram used of hydrolysing a protein with tripsin, the haemoglobin to produce about 26 peptides,
each with 10, 12, 14 amino acid residues in it.
Separating on the paper by electrophoresis, in this direction and by chromatography vertically.
Only one of the 26 peptides is different in sickle-cell haemoglobin from normal haemoglobin.
It is represented by this spot which has moved to this position.
And when this peptide was investigated it was found to be the first peptide in the Beta chain
and to have glutamate replaced by valine.
The next slide.
Here we have results indicated for some other abnormalities of human haemoglobin molecules involving the Beta chain,
many abnormal haemoglobin, human haemoglobins are known in which the Alpha chain is abnormal, they are not shown here.
There are 146 amino acid residues in the human haemoglobin Beta chain, they are all known,
only 31 are indicated here in the first line across here.
In the case of haemoglobin S, sickle-cell haemoglobin as I have mentioned in the 6th position,
glutamate is replaced by valine.
With haemoglobin C glutamate is replaced by lysine.
Now lysine has an amino group attached to the Delta carbon atom of the side chain
and it becomes an ammonium ion group, physiological pH.
So that the lysine side chains carries a positive electric charge,
the glutamate a negative electric charge with 2 Beta chains in the molecule,
this means a difference of 4 units of electric charge between haemoglobin C and normal haemoglobin.
Haemoglobin G has a substitution in the 7th position, haemoglobin E a substitution in the 26th position,
haemoglobin A2 a substitution in the 22nd, it is accident that all of the substitutions
that are indicated here involve replacing a glutamic acid residue by some other residue.
Other kinds of substitutions are known.
In each case as for example haemoglobin S, sickle-cell haemoglobin, there is only 1 amino acid residue changed.
All of the other 140 are exactly the same as in the normal adult human haemoglobin.
No variant of human haemoglobin has been discovered in which either the Alpha chain or the Beta chain
differs from normal by more than 1 amino acid residue.
The next slide shows the geographical distribution of the gene for sickling, Central Africa, Madagascar
and then this is Atlantis I think down here.
Then various isolated occurrences reported.
And of course in the United States, in Sicily, Southern Italy, Greece, these regions
over in Portugal there are numbers of people who carry the sickle-cell gene.
One can ask why this gene has spread so widely among the human population,
there must be some advantage to carrying the gene in order for a mutation to begin to spread.
The answer was suggested by a British physician, Doctor Breen (inaudible 24.35) who noticed that there were more sicklers,
people’s whose red cell sickled in malarial regions in Africa than in non malarial regions.
Then a young physician, Doctor Anthony Allison carried out a crucial experiment in Kenya, he got 30 healthy adult Africans, male,
who were shown by skin tests not to have developed any immunity to malaria.
When they were inoculated with malignant subtertian malaria, 15 of these who were normal people,
so far as their haemoglobin goes, became ill.
But of those who had one sickle-cell gene, the heterozygotes in the sickle-cell gene only 2 came down with malaria.
There was a great degree of protection against malaria by a single gene.
Their red cells contain a 50/50 mixture of normal haemoglobin and sickle-cell haemoglobin.
And this provides them with protection against malaria.
There is a molecular mechanism of course.
Ordinarily the red cells of these individuals, the heterozygotes do not sickle in the venous circulation.
But if the blood is completely deoxygenated then the red cells are twisted out of shape.
The crystal forms even though the haemoglobin is diluted with an equal amount of normal haemoglobin.
Well the malarial parasite lives inside the red cell and the parasite has a high metabolic rate.
He uses up the oxygen inside the red cell, so that the partial pressure of oxygen becomes so low
that the haemoglobin crystallises, twists the red cell out of shape and squashes the parasite to death.
So we have a molecular explanation, not only of the lethal manifestations of the abnormal haemoglobin in the homozygotes
but also of the protection against malaria that is provided to the heterozygotes.
The next slide.
This shows the incidence of haemoglobin C, high incidence in northern Ghana,
low in southern Ghana and then still smaller along the coast here.
It seems likely that the haemoglobin C mutation occurred only a short time ago, perhaps 1,000 years ago
whereas the mutation producing the sickle-cell haemoglobin may have occurred 5,000 or 10,000 years ago
and then have spread over Africa.
The next slide.
Now I want to discuss another type of disease, also related to haemoglobin
and I begin by showing again the structure of myoglobin.
I point out the iron atom and a group here that is rather close by the iron atom.
This group is a histidine residue, it is in the 58th position of the Beta chain or the 63rd position of the Alpha chain.
This group is I believe responsible for the retaining of the iron atom in the ferrous state.
Haemoglobin can also be called ferro-haemoglobin.
The iron is bipositive, bivalent.
Sometimes haemoglobin is oxidised to the tripositive state, the iron becomes ferric rather than ferrous.
And this ferri-haemoglobin also called met-haemoglobin does not have the power of combining reversibly with oxygen
so that the power of transferring oxygen from the lungs to the tissues is lost.
Now ordinarily ferrous compounds are easily oxidised to the ferric state.
This residue of histidine has an imidazolium ring in its side chain.
The imidazolium ring at physiological pH adds a proton and assumes a positive charge.
I believe that this positive charge in the neighbourhood of the iron atom stabilises the ferrous state
by repelling the additional positive charge that would be added to the iron atom to convert it from iron plus 2 to iron plus 3.
And there is good evidence for this now through the investigation of the haemoglobins of certain people
who have a disease in which half of the iron atoms, 2 of the iron atoms in their haemoglobin molecules
are easily converted and naturally converted to the tripositive state, to ferric iron.
Doctor Gerald has been responsible for much of the investigation of the haemoglobins of these patients
with the disease met-haemoglobinemia or ferri-haemoglobinemia.
The next slide.
Here we have the group of some 60 atoms that is called the haem group with the iron atom at its centre bonded
to 4 nitrogen atoms of 4 pyrrole rings and so on in the way that Professor Fischer, Hans Fischer showed 60 years ago.
Next slide.
Without having knowledge of the dimensions of course that we have now.
Here we have the haem group with the side chain of histidine, the imidazolium cation carrying a positive charge
that stabilises the ferrous state of the iron.
This you find in normal persons.
Next slide.
Now here is a type of variant haemoglobin, haemoglobin Zürich in which in the Beta chain,
Tyrosine with a para hydroxyl benzene ring does not pick up a proton that does not carry a positive charge.
The iron atom easily oxidises to the ferric state and the patient has the disease ferri-haemoglobinemia.
The next slide shows another abnormal haemoglobin in which the same histidine residue is replaced by arginine.
Now arginine has a guanidine group in its side chain that picks up a proton to produce the guanidinium cation
of the positive charge stabilises the iron atom, it does not oxidise to the tripositive state.
And these people even though they carry an abnormal haemoglobin with the abnormality in this critical position
do not have the disease ferri-haemoglobinemia.
The next slide.
Here we have a few of the abnormal haemoglobins related to this state.
Here is a Beta in which there, well let us go to this one, Boston has tyrosine in the 58th position of the Alpha chain,
Emory has tyrosine in the 62nd position of the Beta chain, they both lead to ferri-haemoglobinemia.
Zürich has arginine in this position for 62nd in the Beta chain but without producing ferri-haemoglobinemia.
And interesting abnormal haemoglobin is Milwaukie which has glutamic acid in position 4 removed from histidine.
The Alpha helix has nearly 4 residues per turn of the helix.
And this residue of glutamate is near the iron atom too.
Normally there is valine in this position which does not carry a charge.
The negative charge of glutamate apparently attracts an extra positive charge to the iron atom
which becomes a ferric iron atom and produces ferri-haemoglobinemia.
Here we have a disease then for which there is a simple detailed chemical explanation of the manifestations of the disease.
It will be hard to go beyond this, deeper than we have gone now with this group of diseases
in understanding disease on a molecular basis.
The next slide please.
I should like to mention some evolutionary considerations.
These involve studies carried out in our laboratories, mainly by Doctor Emile Zuckerkandl from France
with the Centre National de Recherche Scientifique.
We have here the peptide patterns using the method of Ingram for human haemoglobin,
fish haemoglobin, shark, down here, hog fish, echiuroid worm.
It is clear that there are great differences in the haemoglobins.
In fact the differences look to be greater than they actually are because there are great similarities too,
even between human and fish haemoglobins.
The next slide.
We see now a comparison of human, cow and pig.
And it is evident that the patterns are somewhat similar.
The haemoglobin structures are rather similar.
The next slide shows human, chimpanzee, gorilla, orang-utan, rhesus monkey.
If we compare human and gorilla or human and chimpanzee it is nearly impossible to find a difference.
And a more detailed investigation shows that with human,
the Alpha chain of the gorilla differs from the Alpha chain of the human by 2 amino acid residues out of 141.
The other 139 are the same and in the same positions.
The Beta chain of human and gorilla, the Beta chains differ by 1 amino acid residue only.
In the case of chimpanzee, the Beta chain of chimpanzee differs from that of human by 1 amino acid residue.
And it is identical with a type of human Beta chain, human haemoglobin called Norfolk haemoglobin,
probably an independent mutation.
However in the case of the Beta chain of the people in Norfolk who have this similarity, identity with the chimpanzee Beta chain.
With rhesus monkey instead of 1 or 2 differences there are 6 or 8 differences.
With horse there are 18 differences, 18 amino acid residues out of 141 or 146 that are different.
The next slide.
Doctor Zuckerkandl and I thought that we would try to make some statements about the process of evolution,
we took horse and human haemoglobins and assumed that the line leading to humans and horses,
these lines separated 130 million years ago, that’s why the brackets are here, this is the starting point.
And then we assumed that there is a constant rate of mutation, evolutionarily effective mutations.
With this assumption the gorilla Alpha chain corresponds to 14 million years ago, the Beta chain to 7,
the average is about 11 million years ago.
I don’t have comparison of human and rhesus monkey band but it would come out about 40 million years ago.
And this at once answers a question that the students of evolution have asked,
at what stage did the monkeys of different kinds and the anthropoid apes and man,
at what stage did these lines separate from one another.
The monkeys separated off from the common ancestor of gorillas and human beings about 40 million years ago.
The gorillas and human beings separated roughly 10 million years ago.
I like this, 260 million years ago was when human foetus separated from human adult.
Well of course there weren’t humans then, it was when foetuses separated from the adult.
A human foetus is more like a horse foetus in its haemoglobin,
the Beta chain or Gamma chain of its haemoglobin than like an adult human being.
In a sense so far as the Gamma chains, Beta chains go,
the foetuses of mammals are more closely related to one another than they are to their corresponding adults.
Now the Alpha chain and the Beta chain have about 78 differences and some 60 identities,
corresponding to about 600 million years ago.
The identities are so numerous that we can be sure that they originally represented a single gene, a single chain.
Next slide please.
And we have attempted to determine the nature of the single polypeptide chain of the haemoglobin
manufactured by the ancestor of all vertebrates some 600 million years ago.
Here we have just 4 different chains indicated and as we move along we see that in this position all 4 have lysine.
In this position 3 of them have leucine and the fourth has phenylalanine.
It looks as though the foetal gene has undergone a late mutation.
After the separation of the genes for Beta and Gamma, gene duplication followed by independent mutation,
the mutation occurred in the Gamma gene.
The next slide shows our present knowledge about the amino acid sequence in the polypeptide chain for haemoglobin
manufactured by the common ancestor of all vertebrates some 600 million years ago.
There are some uncertainties, great uncertainties, about half the positions are not filled.
Here there’s one position not filled, another one with no knowledge, another one, in a few years more I’m sure
that all of these positions will be filled.
It might then be possible to synthesise the polypeptide chain, add the haem to it,
determine the oxygen combining power of this primeval form of haemoglobin.
And in that way make a decision,
reach a conclusion about the partial pressure of oxygen in the atmosphere on earth 600 million years ago.
The next slide.
Now I shall talk briefly about another application of molecular structure to a problem
that we can call a medical problem, the problem of the nature of general anaesthesia.
There has not been any satisfactory theory, perhaps there still is no really satisfactory theory
but there has hardly been a theory of general anaesthesia until the theory that I shall describe was developed about 4 years ago.
I published this in June of 1961 and a few months later a young chemist, Doctor Stanley Miller, Professor Stanley Miller
in the University of California in San Diego published essentially the same theory.
Quite different words and different calculations but I think that it’s the same theory.
I have here a drawing of the structure of ordinary ice.
Each water molecule forms 4 hydrogen bonds with its 4 neighbours, it looks as though there are holes in this crystal
but these holds are really not very large.
No molecules except helium and hydrogen I think could fit into these holes up here.
Now the next slide shows another view of ordinary ice looking down the hexagonal axis,
the atoms are really much larger so that the holes are small.
Next slide.
Here we have an aggregate of 20 water molecules forming 30 hydrogen bonds with one another.
The bond angles within the pentagonal dodecahedron are 108 degrees so that no bond angles strain
from the tetrahedral angle 109 degrees and a half is involved.
Investigation of hydrate crystals showed that these pentagonal dodecahedra of 20 water molecules occur in many of them.
The next slide.
This is the structure, basic structure of chlorine hydrate, methane hydrate, xenon hydrate.
I was especially interested, this structure was determined by Doctor Marsh in our laboratory 12 years ago,
I was especially interested in xenon hydrate, the fact that xenon formed crystals with this framework.
The xenon atoms occupying positions at the centres of the polyhedra.
There are 6 extra water molecules in addition to the 40 of the 2 dodecahedra.
The next slide shows that there are not only the dodecahedra but also tetrakaidecahedra in the centres of which
somewhat large molecules such as metal chloride or cyclopropane or chlorine can fit.
These crystals with their rather open framework, hydrogen bonded framework of water molecules are stabilised
by the Van der Waals interaction of the xenon molecules or cyclopropane molecules
or other molecules that occupy the cavities with the water molecules.
The next slide.
This is a larger cavity formed by 28 water molecules.
It has 4 hexagonal faces and 12 pentagonal faces.
And it is large enough to permit a molecule of chloroform, CHCL3 to fit inside it.
In the chloroform hydrate crystal, CHCL3 17H2O, there is one of these polyhedra for every 2 dodecahedra.
If xenon is present the melting point, the decomposition point of the crystal is raised by14 degrees centigrade,
from 2 degrees to 16 degrees centigrade because of the Van der Waals interaction
of the xenon molecules with the neighbouring molecules.
There’s a cooperation then in this crystal, 2 xenon CHCL3 17H2O,
a cooperative effect involving the xenon in stabilising the crystal.
The next slide.
This is a still larger opening in a hydrogen bonded framework in which there is a tetra iso-amyl-ammonium ion
and a fluoride ion also present.
I was reading a manuscript describing a crystal of this sort, not yet published paper
sent to me by Professor Jeffrey back in 1959, April 1959
when I thought to myself I understand the mechanism of anaesthesia, general anaesthesia.
Here we have an ion, something like the side chain of a lysine residue in a protein, perhaps in the brain.
These electrically charged side chains and some ions interact with the water molecules to form small crystals of a hydrate.
And in the presence of an anaesthetic agent which can fill other cavities,
xenon for example which serves as a good general anaesthetic, it isn’t used because it’s so expensive.
Xenon molecules, xenon atoms could occupy some of the smaller cavities and stabilise the crystal
which however would also involve some ions from the solution and some of the side chain groups of proteins.
This would trap the electrically charged side chains and ions which normally oscillate back and forth
contributing to the electric oscillations in the brain that constitute consciousness and ephemeral memory.
And by decreasing the amplitude of the oscillations, electrical oscillations would lead to unconsciousness.
Then as the anaesthetic agent is allowed to leave the body through the lungs, the crystals would become unstable
and would decompose again and consciousness would be regained.
If this theory were right then it should be possible to anesthetise people by cold, just by cooling the brain.
And of course I discovered that it is possible to produce anaesthesia just by cold.
At 30 degrees centigrade mild anaesthesia is produced, at 26 degrees deep anaesthesia.
Also, next slide please, also if this theory is right, there should be a close relation between the Van der Waals forces,
between the anaesthetic molecules and other molecules and the anaesthetic activity.
Now here I have plotted the logarithm of the equilibrium partial pressure of the hydrate crystals of various anaesthetic agents.
Against the molecular polarisability expressed here in cubic centimetres per mole.
The high pressure, nearly 100,000 millimetres of mercury is required to produce argon hydrate crystals,
methane, krypton and so on, xenon down here, metal chloride, ethyl bromide, chloroform, carbon tetrachloride.
We have this curve.
Over here is the curve similarly plotted against the molecular polarisability.
The logarithm of the narcotising or anaesthetising partial pressure for mice at 37 degrees centigrade.
And the curve has the same smooth character.
Next slide.
Here I have plotted the anaesthetising partial pressure,
logarithm of it against the logarithm of the equilibrium partial pressure of the hydrate crystals.
There is a reasonably good linear relationship which goes over a great range of pressures.
Here we have 10, 100, 1,000, some 3,000 fold range in anaesthetising partial pressures between chloroform and argon
as shown on this curve.
This is then some indication that it is the molecular polarisability that is responsible for the anaesthetic activity,
not necessarily the formation of hydrate micro crystals.
There might be some other way in which this molecular property could be acting.
But I think that the hydrate micro crystal idea is a good one.
The next slide.
Here are some experiments not yet published carried out with goldfish in which, here we have the temperature,
the reciprocal temperature, temperatures above running from zero degrees over here, 1.6 degrees to 35 degrees.
For these several anaesthetic agents the temperature coefficient of the anesthetising partial pressure,
the logarithm is shown here plotted against reciprocal of the temperature corresponds
over a wide range to nearly constant entropy of reaction with nearly the same value for the different anaesthetic agents.
Then there is a rapid drop, the gold fish are anesthetised at 1.6 degrees centigrade
even in the absence of the anaesthetic agent.
This sort of catastrophe of course indicates a cooperative phenomenon such as crystallisation.
A phenomenon in which a large number of molecules take part, a change in phase.
And I think that this is a good indication that something that we might call microcrystal formation is taking place.
The next slide please.
This is another representation of the crystal of xenon hydrate in which there is the hydrogen bonded framework
of water molecules with a xenon molecule, monatomic molecule occupying each of the dodecahedral and tetrakaidecahedral cavities.
I am pleased that a reasonable theory, lights please.
I am pleased that it is possible to propose an explanation of the extraordinary property of xenon,
highly un-reactive substance which surely does not enter into ordinary chemical reactions
in the human body of producing anaesthesia when it is inhaled.
I think that it is possible to understand the molecular structure of the human body, to understand physiological phenomena,
even psychic phenomena, I believe that it will be possible to get a penetrating
and deep understanding of the nature of mental disease in the course of time.
Such as to permit great progress to be made in the control and treatment of mental disease
which is one of the great scourges of course in the world today and the cause of a tremendous amount of human suffering.
We are just entering now on the period of development of molecular biology and medicine.
The ideas are necessarily rather crude ones that have been proposed so far but I think that we can have great hope for the future.
Thank you.
Ich freue mich, hier auf der Tagung in Lindau zu sein, es ist das erste Mal für mich, und ich freue mich,
über die Molekülstruktur in Bezug auf medizinische Probleme sprechen zu können.
Das ist ein kleiner Ausschnitt aus einem großen Gebiet, der Chemie, und ihre Verbindung zur Medizin,
ein Gebiet, das ich natürlich nicht versuchen werde, in seiner Gesamtheit abzudecken.
Ich werde über Krankheiten auf molekularer Ebene sprechen und ein bisschen über eine neue Theorie,
ziemlich neue Theorie zur Vollnarkose.
In einem gewissen Sinne spielen sich natürlich alle Krankheiten auf molekularer Ebene ab,
insofern, als dass der menschliche Körper aus Molekülen besteht
und die Krankheitserreger, Viren, Rickettsia-Bakterien, bestehen aus Molekülen.
Es gibt ein paar Krankheiten, von denen wir, glaube ich, klar sagen können,
dass sie keine Krankheiten molekularen Ursprungs sind,
wenn ein Mann, aufgrund eines Unfalls einen Großteil seines Gehirngewebes verliert.
Er hat eine Geisteskrankheit.
Sie ist makroskopischer Natur, die Moleküle,
die ihm bleiben, unterscheiden sich nicht von denen, die er davor hatte.
Oder auch, wenn sein Gehirn einem Sauerstoffmangel ausgesetzt wird, sodass Schaden entsteht.
Oder ein anderes Organ wird durch Sauerstoffmangel geschädigt.
Auch wenn man dann sagen könnte, die Verletzung ist chemischer Natur, würde ich nicht sagen,
dass die daraus entstehende Erkrankung molekularen Ursprungs ist.
Vor einigen Jahren, vor 20 Jahren jetzt, kam mir die Idee, dass Krankheit molekularen Ursprungs sein könnte.
Ich sollte darauf hinweisen, dass ich heute nicht versuchen werde,
das gesamte Thema der molekularen Struktur in Bezug auf Krankheit abzudecken,
sondern nur auf die Aspekte eingehen werde, bei denen ich mich besonders gut auskenne
oder für die ich ein besonderes Interesse habe.
Vor beinahe 20 Jahren, als ich Mitglied eines medizinischen Forschungskomitees war,
das die Unterstützung der medizinischen Forschung durch die Regierung der Vereinigten Staaten untersuchte,
sprach einer der Komiteemitglieder über eine Krankheit namens Sichelzellenanämie.
Bei dieser Krankheit, einer Erbkrankheit, verändert sich das Aussehen der roten Blutkörperchen
und als Folge dieser Deformation der roten Blutkörperchen leidet der Patient an schwerwiegender Anämie.
Seine roten Blutkörperchen werden von der Milz so schnell zerstört,
dass er nicht in der Lage ist, schnell genug neue zu bilden, um ihn bei guter Gesundheit zu halten.
Außerdem verstopfen diese deformierten roten Blutkörperchen die Kapillaren in Krisen der Krankheit,
sodass das Blut durch einige Organe nicht mehr hindurchfließt und das Organ durch Sauerstoffmangel geschädigt wird.
Die Aussage, die mich dabei am meisten interessierte und die eine sofortige Reaktion bei mir bewirkte, war die,
dass die roten Blutkörperchen in den Venen ihre Form verlieren, im venösen Blutkreislauf,
aber ihre normale Form im arteriellen Blutkreislauf wieder annehmen.
Nun hege ich schon lange eine Vorliebe für das Hämoglobin-Molekül.
dass eine hohe Wahrscheinlichkeit bestand,
dass das Hämoglobin-Molekül an dem unterschiedlichen Verhalten der roten Blutkörperchen bei diesen Patienten beteiligt war,
soweit es sich auf die roten Blutkörperchen im venösen Blut und im arteriellen Blut bezog.
Das Hämoglobin-Molekül besteht aus etwa 10.000 Atomen, davon 4 Eisenatome.
In der Lunge kann sich ein Sauerstoffmolekül mit einem der 4 Eisenatome verbinden.
Das so mit Sauerstoff angereicherte Blut zirkuliert in die Gewebe und die Sauerstoffmoleküle werden abgegeben.
Der Unterschied zwischen venösem Blut, der grundsätzliche Unterschied zwischen venösem Blut und arteriellem Blut ist der,
dass venöses Blut Hämoglobin-Moleküle ohne an das Eisen gebundenen Sauerstoff enthält.
Und arterielles Blut enthält Oxyhämoglobin-Moleküle.
Nun, der Vorschlag, dass das Hämoglobin daran beteiligt sei, führte zu einem weiteren Gedanken,
dass nämlich die Patienten mit dieser Krankheit ein abnormes Hämoglobin bilden, das selbstkomplementär ist,
sodass sich die Moleküle aneinander klammern, um lange Stäbe zu bilden,
die sich Seite an Seite als Kristall oder vielleicht als taktoider flüssiger Hämoglobinkristall ausrichten, und,
während sie immer länger werden, die roten Blutkörperchen deformieren und zum Auftreten der Krankheit führen.
Wenn die Eisenatome oxygeniert werden, wird der Selbstkomplementarismus vielleicht zerstört,
sodass die Kristalle wieder in Lösung übergehen und die Zellen ihre Normalform wieder annehmen.
Als ich ein paar Monate später nach Pasadena zurückkehrte, kam ein Mann, ein junger Mann, Harvey Itano,
der gerade seinen medizinischen Abschluss gemacht hatte, um mit mir zu arbeiten, und ich bat ihn,
das Hämoglobin von Patienten mit dieser Krankheit zu untersuchen
und das Hämoglobin dieser Patienten mit dem Hämoglobin gesunder Menschen zu vergleichen.
Und bei jedem Experiment, das er durchführte, gelangte er zu dem gleichen Ergebnis.
Nun, bei einer Substanz, die so kompliziert ist, dass ihre Moleküle aus 10.000 Atomen bestehen,
ist die Gleichheit, scheinbare Gleichheit bestimmter Eigenschaften keine Garantie dafür,
dass die Moleküle in ihrer Struktur vollkommen übereinstimmen.
Schließlich führte er ein Experiment durch, er und zwei weitere junge Männer, die Doktoren Singer und Wells,
die derzeit mit ihm zusammenarbeiteten, führten ein Experiment durch, eine Elektrophorese,
bei der die zwei Proben des Hämoglobins unterschiedliches Verhalten zeigten.
Das genügte, um zu zeigen, dass sie unterschiedlich waren, dieses eine Experiment.
Bei einer so komplizierten Substanz wären beliebig viele Experimente,
bei denen sich gleiches Verhalten zeigte, kein Beweis der Gleichheit.
Viele weitere abnorme Moleküle menschlichen Hämoglobins wurden seit 1949 entdeckt
und viele abnorme oder unterschiedliche Typen Hämoglobin, die von anderen tierischen Spezies gebildet wurden,
mehrere Typen Hämoglobin bei derselben tierischen Spezies, natürlich gesteuert durch Gene.
Ich denke, ich werde jetzt mit den Folien weitermachen.
Hier haben wir, und vielleicht ist das als Tribut gedacht für Professor Mecca
sowie für meine Mitkalifornier, beide bereits tot, Professoren,
sie waren junge Männer damals, die Doktoren Latimer und Rodebush, die 1920 die Wasserstoffbrückenbindung entdeckten,
dass ich jetzt mit einem Bild eines Moleküls anfange, dass Wasserstoffbrückenbindungen enthält, das Dimer der Essigsäure,
die Wasserstoffbrückenbindung spielt in der Molekülstruktur des menschlichen Körpers eine so wichtige Rolle,
dass ich beschlossen habe, mit dieser Darstellung zu beginnen.
Die beiden Sauerstoffatome, die von einem Wasserstoffatom gebunden werden, liegen 2,79 Angström auseinander.
Und die Bindungen, die beiden Bindungen zusammen, ergeben 14 Kilokalorien pro Mol.
Die nächste Folie.
Das ist eine alte Zeichnung, die bereits einige 15 Jahre alt ist, die zeigt,
dass bei den Polypeptidketten der Proteine die Strukturen stabil sind,
bei denen die Polypeptidkette so gefaltet ist, dass sich Wasserstoffbrücken ausbilden.
Zu der Zeit als diese Zeichnung gemacht wurde, war noch keine Konformation einer Polypeptidkette entdeckt worden,
keine der Konformationen, in denen Polypeptidketten in der Natur vorkommen.
Die nächste Folie.
Diese zeigt die Faltung einer Polypeptidkette in eine Alpha-Helix.
Die Peptidgruppen sind aufgrund des partiellen Doppelbindungscharakters der Kohlenstoff-Stickstoff-Verbindungen hier flacher,
die die Carbonylgruppe des Amids ihres Doppelbindungscharakters berauben.
Im Wesentlichen kann die Rotation um die Einzelbindungen mit den Alpha-Kohlenstoffatomen frei erfolgen.
Die Faltung erfolgt so, dass jedes an Stickstoff gebundene Wasserstoffatom in der Lage ist,
eine Wasserstoffbrücke mit dem Sauerstoff der Carbonylgruppe in der Peptidgruppe 3 einzugehen,
der entlang der Kette wieder entfernt wird.
Pro Windung der Helix gibt es 3,6 Aminosäurereste.
Die nächste Folie, bitte.
Und der Pitch, der Abstand entlang der Spiralachse beträgt pro Rest 1,49 Angström.
Die Abmessungen der Alpha-Helix sind experimentell
für die synthetischen Polypeptide mit der Alpha-Helixstruktur sehr genau nachgewiesen worden
bei Alpha-Keratin, Faserproteinen, Haaren, Horn, Fingernägeln, Stachelschweinborsten usw.
und auch durch die Arbeit von Kendrew zur Polypeptidkette des globulären Proteins Myoglobin.
Myoglobin, und Professor Kendrew wird hoffentlich ausführlich auf seine große Errungenschaft,
der im Wesentlichen vollständigen strukturellen Bestimmung des Myoglobin-Moleküls, eingehen.
Myoglobin enthält 8 Alpha-Helix-Segmente, wovon eines hier dargestellt ist.
Das Eisenatom befindet sich oben in der rechten oberen Ecke umgeben von den Atomen des Porphyringerüsts,
das zusammen mit dem Eisenatom die Häm-Gruppe bildet, an die der Sauerstoff gebunden wird.
Nun, hier haben wir einen Patienten mit Sichelzellenanämie.
Diese Krankheit schien eine Erkrankung der roten Blutkörperchen zu sein
und stellte sich dann als Erkrankung des Hämoglobin-Moleküls heraus.
Die nächste Folie.
Im oxygenierten Blut dieser Patienten haben die roten Blutkörperchen durch das Mikroskop betrachtet eine normale Erscheinung.
Im sauerstoffarmen Blut, in den Venen, sind sie sichelförmig, die roten Blutkörperchen sind sichelförmig.
Als diese Untersuchung zum ersten Mal durchgeführt wurde und zeigte,
dass die Patienten ein abnormes Hämoglobin bildeten, wurden die Eltern eines Patienten untersucht.
Es stellte sich heraus, dass der Vater in seinen roten Blutkörperchen eine Mischung enthielt,
Hier sehen wir eine papierchromatografische Untersuchung.
Das Diagramm ganz rechts ist das beste, es entspricht einer vierstündigen Elektrophorese.
Unten befindet sich ein Hämoglobin einer gesunden Person, es wandert schnell,
es besitzt eine hohe negative elektrische Ladung.
Direkt da drüber befindet sich das Hämoglobin des Vaters oder der Mutter eines Sichelzellpatienten.
Hier gibt es 2 Sorten von Hämoglobin, ein normales Hämoglobin und ein Sichelzellhämoglobin.
Das Sichelzellhämoglobin wandert mit einer Geschwindigkeit, die zeigt,
dass der Unterschied in der elektrischen Ladung zwei elektronische Einheiten beträgt.
Es hat zwei negative elektrische Ladungen weniger als das normale Hämoglobin.
Doktor Itano brachte die Blutprobe einer anderen Person ins Labor.
Als er diese untersuchte, stellte sich heraus, dass diese Person Sichelzellhämoglobin in ihren roten Blutkörperchen aufwies
und eine weitere Art von Hämoglobin, die noch abnormer war als das Sichelzellhämoglobin,
mit einem Ladungsunterschied zum normalen Hämoglobin von 4 Einheiten.
Der eine Elternteil dieses interessanten Individuums war ein heterozygoter Sichelzellenträger,
der andere war heterozygot in Bezug auf dieses neue, abnorme Hämoglobin
und produzierte sowohl normales Hämoglobin als auch dieses neue, abnorme Hämoglobin.
Nach der Theorie der Genetik, der Mendelschen Genetik, würde man erwarten, dass solche Eltern, beide heterozygot,
verschiedenartige Kinder haben würden.
Ein Viertel der Kinder würde das abnorme Gen des Vaters erben
und auch das abnorme Gen der Mutter und hätte dann eine doppelte Anomalie, jede in einfacher Dosis.
Diese Person hatte eine neue Art von Krankheit, eine Krankheit,
zu der die Vererbung von zwei unterschiedlichen abnormen Genen gehört, die einzeln keine ernsthafte Erkrankung auslösen.
Aber sie kooperieren miteinander, um eine neue Art der Anämie zu verursachen,
diese Krankheit wird Sichelzell-Hämoglobin-C-Krankheit genannt.
Dieses Hämoglobin wurde Hämoglobin C genannt.
Viele weitere Typen von Hämoglobin wurden seitdem entdeckt,
Hämoglobin D, E, G, H usw., unzählige abnorme Typen von menschlichem Hämoglobin sind heute bekannt.
So viele, dass ich den Überblick verloren habe.
Nächste Folie bitte.
Ein paar davon sind hier dargestellt.
Entlang der Diagonalen dieser Matrix sehen wir einige der homozygot Betroffenen, Sichelzellpatienten mit 2 Sichelzellgenen,
Hämoglobin-C-Patienten mit 2 Hämoglobin-C-Genen usw.
Oben befinden sich die Träger der Gene in einfacher Ausführung, sie erkranken in der Regel nicht ernsthaft.
Dann haben wir auf der Diagonalen einige der komplexen Krankheiten,
zu denen die Vererbung zweier unterschiedlicher abnormer Gene und die Bildung von 2 Sorten abnormen Hämoglobins gehören.
Die nächste Folie.
Doktor Schröder und seine Mitarbeiter konnten in unseren Labors mithilfe der Sanger-Methode zeigen,
dass es zwei Arten von Polypeptidketten im normalen Hämoglobin-Molekül gibt.
Eine Kette enthält 141 Aminosäurereste.
Sie wird Alpha-Untereinheit genannt, sie beginnt mit einem Rest von Valin
und geht weiter mit Leucin, Serin, Prolin, Alanin, Asparaginsäure usw.
Die Beta-Untereinheit, die andere Kette beginnt mit Valin, Histidin, Leucin, Threonin, Prolin, Glutaminsäure und geht weiter.
Ein englischer Forscher, sein Name fällt mir gleich ein,
Vernon Ingram, entwickelte eine Technik zweidimensionaler Papierelektrophorese/-Chromatographie
und des Auftrennens von Hämoglobin in mehrere einfache Peptide und konnte so zeigen,
dass die Anomalie und das Sichelzellhämoglobin in der Beta-Untereinheit auftreten.
Er und Doktor Schröder machten dafür die Position 6 der Beta-Untereinheit aus,
an der Valin Glutaminsäure ersetzt.
Der Glutaminsäurerest trägt eine negative elektrische Ladung.
Die Carboxygruppe ist ionisiert und Valin hat eine Kohlenwasserstoffseitenkette ohne elektrische Ladung.
Folglich geht durch diese Substitution eine negative elektrische Ladung verloren.
Die nächste Folie, bitte.
Es gibt 2 Beta-Untereinheiten im Sichelzellhämoglobin, zwei Alpha-Untereinheiten und zwei Beta-Untereinheiten,
genau wie im normalen Hämoglobin.
Aber die Beta-Untereinheiten sind durch die Substitution an Position 6 in der Kette verändert,
wodurch sie einen Unterschied in der elektrischen Ladung von zwei Einheiten und eine andere molekulare Struktur erhalten,
was zur Ausbildung des Komplementarismus und der Unlöslichkeit führt, die für Sichelzellhämoglobin charakteristisch sind.
Wir kennen noch nicht, trotz der Arbeit von Perutz in Cambridge,
kennen wir die Struktur des Hämoglobin-Moleküls noch nicht gut genug,
um hinsichtlich der Struktur die Bildung der Taktoiden durch sauerstoffarmes Hämoglobin S erklären zu können.
Wir können aber damit rechnen, dass dies bald der Fall sein wird.
Hier, da ist ein Symbol, das dem Hämoglobin F zugewiesen wurde,
der Buchstabe F steht für fetal, Hämoglobin F ist das Hämoglobin, das vom Fötus gebildet wird.
Es enthält zwei normale Alpha-Untereinheiten, die denen des Erwachsenen ähneln,
und zwei Gamma-Untereinheiten, die sich ziemlich von den Beta-Untereinheiten unterscheiden.
Etwa zum Zeitpunkt der Geburt beginnt das Neugeborene damit, Beta-Untereinheiten zu bilden,
wohingegen es im früheren Leben, im prenatalen Leben, Gamma-Untereinheiten bildete.
Nächste Folie bitte.
Das ist die von Ingram zur Hydrolyse eines Proteins mit Trypsin verwendete Methode,
das Hämoglobin wird in ungefähr 26 Peptide gespalten, jedes mit 10, 12, 14 Aminosäureresten.
Getrennt auf dem Papier durch Elektrophorese in diese Richtung und durch Chromatographie vertikal.
Nur eines der 26 Peptide unterscheidet sich beim Sichelzellhämoglobin vom normalen Hämoglobin.
Es wird durch diesen Fleck repräsentiert, der zu dieser Position gewandert ist.
Und als dieses Peptid untersucht wurde, stellte sich heraus,
dass es das erste Peptid in der Beta-Untereinheit war und dass Glutaminsäure durch Valin ersetzt war.
Die nächste Folie.
Hier sehen wir Ergebnisse,
die auf einige andere Anomalien des menschlichen Hämoglobin-Moleküls mit Beteiligung der Beta-Untereinheit hindeuten,
es sind viele abnorme Arten Hämoglobin, menschlichen Hämoglobins, bekannt,
bei denen die Alpha-Untereinheit abnorm verändert ist, sie sind hier nicht dargestellt.
Es gibt 146 Aminosäurereste in der Beta-Untereinheit des humanen Hämoglobins,
sie sind alle bekannt, nur 31 sind hier dargestellt, in der ersten Linie hier drüben.
Im Falle von Hämoglobin S, Sichelzellhämoglobin, ist, wie ich bereits erwähnte,
an der Position 6 Glutaminsäure durch Valin ersetzt.
Bei Hämoglobin-C ist Glutaminsäure durch Lysin ersetzt.
Bei Lysin ist jetzt eine Aminogruppe an das Delta-Kohlenstoffatom der Seitenkette gebunden
und wird zu einer Ammoniumionengruppe, bei physiologischem pH-Wert,
sodass die Lysin-Seitenkette eine positive elektrische Ladung trägt,
die Glutaminsäure eine negative elektrische Ladung,
und mit 2 Beta-Untereinheiten pro Molekül bedeutet das eine Differenz von 4 Einheiten elektrischer Ladung
zwischen Hämoglobin C und normalem Hämoglobin.
Hämoglobin G weist eine Substitution an Position 7 auf, Hämoglobin E eine Substitution an Position 26,
Hämoglobin A2 eine Substitution an Position 22.
Es ist Zufall, dass bei allen hier dargestellten Substitutionen ein Glutaminsäurerest durch einen anderen Rest ersetzt wird.
Es sind andere Substitutionen bekannt.
In allen Fällen wie beispielsweise Hämoglobin S, Sichelzellhämoglobin, ist nur ein einziger Aminosäurerest verändert.
Alle anderen 140 sind absolut identisch mit denen im normalen menschlichen Hämoglobin des Erwachsenen.
Es wurde keine Variante menschlichen Hämoglobins entdeckt,
bei der entweder die Alpha-Untereinheit oder die Beta-Untereinheit
sich in mehr als einem Aminosäurerest vom normalen Hämoglobin unterscheidet.
Die nächste Folie zeigt die geografische Verteilung des Gens für die Sichelzellenbildung, Zentralafrika, Madagaskar
und dann ist das hier unten Atlantis, glaube ich.
Dann wurden verschiedene Einzelfälle berichtet.
Und natürlich in den Vereinigten Staaten, in Sizilien, Süditalien, Griechenland, diesen Regionen,
drüben in Portugal gibt es eine Reihe von Menschen, die das Sichelzellgen tragen.
Man kann sich nun fragen, warum sich das Gen so weit in der menschlichen Bevölkerung ausgebreitet hat,
es muss irgendeinen Vorteil haben, das Gen zu tragen, damit eine Mutation beginnen kann, sich auszubreiten.
Die Antwort kam von einem britischen Arzt, Dr. Breen, dem auffiel,
dass es mehr Sichelzellträger, Völker, deren rote Blutkörperchen Sichelzellen bildeten,
in den Malariagebieten in Afrika als in Nicht-Malariagebieten gab.
Dann führte ein junger Arzt, Dr. Anthony Allison, ein Schlüsselexperiment in Kenia durch.
Er nahm 30 gesunde erwachsene Afrikaner, Männer, bei denen durch Hauttests nachgewiesen wurde,
dass sie keine Immunität gegen Malaria entwickelt hatten.
Als man ihnen bösartige Malaria tropica einimpfte, wurden 15 von denen,
die normal waren so weit es ihr Hämoglobin betraf, krank.
Aber von denen, die ein Sichelzellgen trugen, die heterozygot in Bezug auf das Sichelzellgen waren,
erkrankten nur 2 an Malaria.
Es gibt also einen großen Schutz gegen Malaria durch ein einzelnes Gen.
Ihre roten Blutkörperchen bestehen aus einer 50:50-Mischung von normalem Hämoglobin und Sichelzellhämoglobin.
Und das bietet ihnen Schutz gegen Malaria.
Natürlich gibt es einen molekularen Mechanismus dafür.
Normalerweise bilden die roten Blutkörperchen dieser Individuen,
der heterozygot Betroffenen, keine Sichelzellen im venösen Blutkreislauf.
Wenn dem Blut jedoch vollständig der Sauerstoff entzogen wird, verformen sich die roten Blutkörperchen.
Die Kristalle bilden sich, obwohl das Hämoglobin mit der gleichen Menge normalen Hämoglobins verdünnt ist.
Nun, der Malariaparasit lebt in den roten Blutkörperchen und der Parasit hat eine hohe Stoffwechselrate.
Er verbraucht den Sauerstoff in den roten Blutkörperchen, sodass der Sauerstoffpartialdruck so weit absinkt,
dass das Hämoglobin kristallisiert, das rote Blutkörperchen verformt und den Parasiten zu Tode quetscht.
So haben wir also eine molekulare Erklärung,
nicht nur für das tödliche Auftreten des abnormen Hämoglobins bei homozygot Betroffenen,
sondern auch für den Schutz gegen Malaria, den es heterozygot Betroffenen bietet.
Die nächste Folie.
Dies zeigt das Vorkommen von Hämoglobin C, das hohe Vorkommen im Norden Ghanas,
gering im Süden Ghanas und noch geringer entlang der Küste hier.
Es scheint wahrscheinlich, dass die Hämoglobin-C-Mutation erst vor kurzem auftrat, vielleicht vor tausend Jahren,
wohingegen die Mutation, die zum Sichelzellhämoglobin führte,
vielleicht schon vor fünf- oder zehntausend Jahren auftrat und sich über Afrika ausbreitete.
Die nächste Folie.
Jetzt möchte ich auf eine andere Art Krankheit eingehen, auch im Zusammenhang mit Hämoglobin,
und ich beginne, indem ich erneut die Struktur des Myoglobins zeige.
Ich hebe das Eisenatom hervor und eine Gruppe hier, die ziemlich dicht beim Eisenatom liegt.
Diese Gruppe ist ein Histidinrest, er liegt an Position 58 der Beta-Untereinheit oder Position 63 der Alpha-Untereinheit.
Position 58 der Alpha-Untereinheit, Position 63 der Beta-Untereinheit
Diese Gruppe ist meiner Meinung nach verantwortlich dafür, das Eisenatom in seinem zweiwertigen Zustand zu halten.
Hämoglobin kann auch als Ferrohämoglobin bezeichnet werden.
Das Eisen ist zweifach positiv, zweiwertig.
Manchmal wird das Hämoglobin in den dreifach positiven Zustand oxidiert,
das Eisen liegt dann in der Ferri-Form statt in der Ferro-Form vor.
Und diese Ferri-Form des Hämoglobins, auch Met-Hämoglobin genannt, hat nicht die Fähigkeit,
Sauerstoff reversibel zu binden, sodass die Fähigkeit, Sauerstoff von den Lungen in die Gewebe zu transportieren, verloren geht.
Nun können herkömmliche Eisen(II)-Verbindungen leicht in die Ferri-Form oxidiert werden.
Dieser Histidinrest trägt einen Imidazolring in seiner Seitenkette.
Der Imidazolring gewinnt bei physiologischem pH-Wert ein Proton hinzu und nimmt eine positive Ladung an.
Ich glaube, dass diese positive Ladung in der Nähe des Eisenatoms die Eisen(II)-Form stabilisiert,
indem es eine zusätzliche positive Ladung, die dem Eisenatom hinzugefügt würde,
um es von Eisen^2+ in Eisen^3+ zu überführen, abstößt.
Und jetzt gibt es stichhaltige Beweise dafür, durch die Untersuchung des Hämoglobins von bestimmten Menschen mit einer Krankheit,
bei der die Hälfte der Eisenatome, 2 der Eisenatome in ihren Hämoglobin-Molekülen,
leicht und natürlich in den dreifach positiven Zustand der Ferri-Form übergeht.
Dr. Gerald war für viele der Untersuchungen des Hämoglobins dieser Patienten
mit der Krankheit Met-Hämoglobinämie oder Ferri-Hämogobinämie verantwortlich.
Die nächste Folie.
Hier haben wir eine Gruppe von etwa 60 Atomen, die man Häm-Gruppe nennt,
mit dem Eisenatom in der Mitte, gebunden an vier Stickstoffatome von 4 Pyrrolringen usw.,
so, wie sie Professor Fischer, Hans Fischer, vor 60 Jahren zeigte.
Nächste Folie.
Ohne Kenntnis der Abmessungen, natürlich, die wir heute haben.
Hier haben wir die Häm-Gruppe mit der Seitenkette des Histidin, dem Imidazoliumkation,
das eine positive Ladung trägt, die die zweiwertige Form des Eisens stabilisiert.
Dies findet man bei normalen Personen.
Nächste Folie.
Nun, hier ist eine Art Hämoglobin-Variante, Hämoglobin Zürich,
bei der in der Beta-Untereinheit an Position 62 anstelle von Histidin ein Tyrosinrest eingebunden ist.
Tyrosin mit einem para-Phenolring nimmt kein Proton auf und trägt keine positive Ladung.
Das Eisenatom wird daher leicht in die Ferri-Form oxidiert und der Patient leidet unter der Krankheit Met-Hämoglobinämie.
Die nächste Folie zeigt eine andere abnorme Hämoglobin-Variante, bei der derselbe Histidinrest durch Arginin ersetzt ist.
Jetzt besitzt Arginin eine Guanidin-Gruppe in seiner Seitenkette, die ein Proton aufnimmt,
um ein Guanidinium-Kation zu bilden, und die positive Ladung stabilisiert das Eisenatom, es oxidiert nicht zu Eisen^3+.
Und daher leiden diese Menschen,
auch wenn sie ein abnormes Hämoglobin mit der Anomalie an dieser kritischen Position tragen, nicht an Met-Hämoglobinämie.
Die nächste Folie.
Hier sehen wir ein paar abnorme Hämoglobin-Moleküle im Zusammenhang mit diesem Zustand.
Hier ist ein Beta, bei dem, gut, lassen Sie uns zu diesem gehen, Boston weist Tyrosin an Position 58 der Alpha-Untereinheit auf,
Emory weist Tyrosin an Position 62 der Beta-Untereinheit auf, beide führen zu Met-Hämoglobinämie.
Zürich besitzt Arginin an Position 62 in der Beta-Untereinheit, ohne jedoch Met-Hämoglobinämie zu verursachen.
Ein interessantes abnormes Hämoglobin ist Milwaukee, bei dem an Position 4 die Glutaminsäure vom Histidin entfernt wurde.
Die Alpha-Helix weist beinahe 4 Reste pro Windung der Helix auf.
Und dieser Glutamatrest befindet sich auch in der Nähe des Eisenatoms.
Normalerweise befindet sich an dieser Position Valin, das keine Ladung trägt.
Die negative Ladung des Glutamats scheint zusätzliche positive Ladung zum Eisenatom hinzuziehen,
das in seine Ferri-Form übergeht und zu Met-Hämoglobinämie führt.
Hier haben wir dann eine Krankheit, für deren Auftreten es eine einfache, ausführliche, chemische Erklärung gibt.
Es ist schwierig, darüber hinauszugehen, noch tiefer in die Materie einzudringen,
als wir es bei dieser Krankheitsgruppe bereits gemacht haben, um Krankheit auf molekularer Ebene zu verstehen.
Die nächste Folie, bitte.
Ich möchte gerne auf einige evolutionäre Überlegungen eingehen.
Dazu beziehe ich mich auf Studien, die in unseren Labors hauptsächlich von Dr. Emile Zuckerkandl aus Frankreich
vom Centre National de Recherche Scientifique durchgeführt wurden.
Hier sehen wir die Peptidmuster, die mit der Methode von Ingram für menschliches Hämoglobin,
Fischhämoglobin, Hai, hier unten, Eber-Lippfisch, Igelwurm erzeugt wurden.
Es wird deutlich, dass es große Unterschiede bei den Hämoglobin-Molekülen gibt.
Tatsächlich erscheinen die Unterschiede gravierender als sie tatsächlich sind,
denn es gibt auch starke Ähnlichkeiten, sogar zwischen menschlichem und Fisch-Hämoglobin.
Die nächste Folie.
Hier sehen wir jetzt einen Vergleich zwischen Mensch, Kuh und Schwein.
Und es wird deutlich, dass sich die Muster irgendwie ähneln.
Die Hämoglobinstrukturen sind ziemlich ähnlich.
Die nächste Folie zeigt Mensch, Schimpanse, Gorilla, Orang-Utan, Rhesusaffe.
Wenn wir Mensch mit Gorilla oder Mensch mit Schimpanse vergleichen, ist es kaum möglich, einen Unterschied festzustellen.
Und eine genauere Untersuchung zeigt, dass beim Menschen,
die Alpha-Untereinheit beim Gorilla unterschiedet sich von der Alpha-Untereinheit des Menschen in zwei von 141 Aminosäureresten.
Die anderen 139 sind identisch und an der gleichen Position.
Die Beta-Untereinheit von Mensch und Gorilla, die Beta-Untereinheiten unterscheiden sich nur in einem Aminosäurerest.
Im Falle von Schimpansen, beim Schimpansen unterscheidet sich die Beta-Untereinheit von der des Menschen um einen Aminosäurerest.
Und sie ist identisch mit einer Art menschlicher Beta-Untereinheit, menschliches Hämoglobin namens Norfolk-Hämoglobin,
obwohl vermutlich eine unabhängige Mutation,
im Falle der Beta-Untereinheit der Menschen in Norfolk, die diese Ähnlichkeit,
Gleichheit mit der Beta-Untereinheit beim Schimpansen aufweisen.
Beim Rhesusaffen gibt es anstelle von ein oder zwei Unterschieden 6 oder 8 Unterschiede.
Bei Pferden gibt es 18 Unterschiede, 18 Aminosäurereste von 141 oder 146 sind anders.
Die nächste Folie.
Dr. Zuckerkandl und ich dachten, dass wir versuchen würden, einige Aussagen über die Entwicklung der Evolution zu machen,
wir nahmen Pferd- und Menschenhämoglobin und nahmen an, dass die Linie, die zu Menschen und Pferden führte,
sich vor 130 Millionen Jahren teilte, darum sind diese Klammern hier, das ist der Ausgangspunkt.
Und dann nahmen wir an, dass es eine konstante Rate für Mutationen gibt, für evolutionär wirksame Mutationen.
Mit dieser Annahme entspricht die Alpha-Untereinheit des Gorillas einer Zeit vor 14 Millionen Jahren, die Beta-Untereinheit 7,
der Durchschnitt liegt bei 11 Millionen Jahre zurück.
Ich habe keinen Vergleich der Bande des Menschen und des Rhesusaffen,
aber dabei würden etwa 40 Millionen Jahre zurück herauskommen.
Und dies beantwortet auf einen Schlag eine Frage, die Studenten der Evolution stellen,
zu welchem Zeitpunkt teilten sich die Linien von verschiedenen Affenarten und der Menschenaffen und des Menschen,
wann trennten sich diese Linien voneinander.
Die Affen trennten sich vor etwa 40 Millionen Jahren von den gemeinsamen Vorfahren der Gorillas und Menschen.
Gorillas und Menschen trennten sich vor rund 10 Millionen Jahren.
Und das mag ich, vor 260 Millionen Jahren trennte sich der menschliche Fötus vom menschlichen Erwachsenen.
Nun, natürlich gab es keine Menschen damals, es war der Zeitpunkt als sich Föten von Erwachsenen trennten.
Ein menschlicher Fötus gleicht in Bezug auf sein Hämoglobin, auf die Beta-Untereinheit
oder die Gamma-Untereinheit seines Hämoglobins, mehr einem Pferdefötus als einem menschlichen Erwachsenen.
Soweit es also die Gamma-Untereinheiten, Beta-Untereinheiten betrifft,
sind die Föten von Säugetieren enger miteinander verwandt als mit ihren erwachsenen Eltern.
Nun, die Alpha-Untereinheit und die Beta-Untereinheit weisen etwa 78 Unterschiede und 60 Übereinstimmungen auf,
was auf eine Zeit vor etwa 600 Millionen Jahren hinweist.
Die Übereinstimmungen sind so zahlreich, dass wir mit Sicherheit annehmen können,
dass es sich ursprünglich um ein einziges Gen, eine einzige Untereinheit handelte.
Nächste Folie bitte.
Und wir haben versucht, die Natur der einen Polypeptidkette des von den Vorfahren aller Wirbeltiere
vor etwa 600 Millionen Jahren gebildeten Hämoglobins zu bestimmen.
Hier haben wir nur 4 verschiedene Untereinheiten dargestellt, und während wir hier lang gehen erkennen wir,
dass alle 4 an dieser Position Lysin aufweisen.
An dieser Position weisen 3 davon Leucin auf und die vierte Phenylalanin.
Es scheint, als ob das Fötusgen eine späte Mutation erlebte.
Nach Trennung der Gene für Beta und Gamma, Genverdoppelung gefolgt von unabhängiger Mutation, trat die Mutation im Gamma -Gen auf.
Die nächste Folie zeigt unseren momentanen Kenntnisstand in Bezug auf die Aminosäuresequenz der Polypeptidkette des Hämoglobins,
das von den Vorfahren aller Wirbeltiere vor etwa 600 Millionen Jahren gebildet wurde.
Es gibt einige Unsicherheiten, große Unsicherheiten, etwa die Hälfte der Positionen ist nicht besetzt.
Hier ist eine Position nicht besetzt, eine andere ohne Kenntnis, eine weitere, in ein paar Jahren,
da bin ich sicher, werden alle diese Positionen besetzt sein.
Es kann dann möglich sein, die Polypeptidkette zu synthetisieren, ihr das Häm hinzuzufügen,
die Sauerstoffbindungskapazität dieser urzeitlichen Form des Hämoglobins zu bestimmen.
Und auf diese Art eine Entscheidung zu treffen,
zu einer Schlussfolgerung zu kommen den Sauerstoffpartialdruck in der Atmosphäre der Erde vor 600 Millionen Jahren betreffend.
Applaus.
Die nächste Folie.
Nun möchte ich kurz eingehen auf eine andere Anwendung der molekularen Struktur auf ein Problem,
das wir als medizinisches Problem bezeichnen können, dem Problem der Natur der Vollnarkose.
Bis heute gab es keine zufriedenstellende Theorie, vielleicht gibt es immer noch keine wirklich zufriedenstellende Theorie,
aber es hat kaum irgendeine Theorie zur Vollnarkose gegeben, bis die Theorie, auf die ich gleich eingehen werde,
vor etwa 4 Jahren entwickelt wurde.
Ich habe dies im Juni 1961 veröffentlicht und ein paar Monate später veröffentlichte ein junger Chemiker, Dr. Stanley Miller,
Professor Stanley Miller von der University of California in San Diego im Wesentlichen dieselbe Theorie.
Ganz andere Worte und andere Berechnungen, aber ich glaube, es ist dieselbe Theorie.
Ich habe hier eine Zeichnung der Struktur herkömmlichen Eises.
Jedes Wassermolekül bildet 4 Wasserstoffbrücken mit seinen 4 Nachbarn, es sieht aus,
als wären da Löcher im Kristall, aber diese Löcher sind nicht sehr groß.
Keine Moleküle außer Helium und Wasserstoff würden in diese Löcher hier oben passen, glaube ich.
Nun, die nächste Folie zeigt eine andere Ansicht herkömmlichen Eises, die hexagonale Achse entlang betrachtet,
die Atome sind wirklich viel größer, sodass die Löcher klein sind.
Nächste Folie.
Hier haben wir eine Ansammlung von 20 Wassermolekülen, die 30 Wasserstoffbrücken miteinander ausbilden.
Die Bindungswinkel innerhalb des pentagonalen Dodekaeders betragen 108 Grad,
sodass keine Bindungswinkelspannung (aufgrund der Abweichung) vom Tetraederwinkel, 109,4 Grad, auftritt.
Untersuchungen an Hydratkristallen zeigen,
dass diese pentagonalen Dodekaeder aus 20 Wassermolekülen in vielen von ihnen vorkommen.
Die nächste Folie.
Dies ist die Struktur, Grundstruktur von Chlorhydrat, Methanhydrat und Xenon-Hydrat.
Mich interessierte besonders, diese Struktur wurde vor 12 Jahren von Dr.
Marsh in unseren Labors bestimmt, mich interessierte besonders Xenon-Hydrat,
die Tatsache, dass Xenon Kristalle mit diesem Gerüst bildet.
Die Xenon-Atome nehmen dabei Positionen im Zentrum der Polyeder ein.
Hier sind 6 weitere Wassermoleküle zusätzlich zu den 40 der beiden Dodekaeder.
Die nächste Folie zeigt, dass es nicht nur Dodekaeder, sondern auch Tetrakaidekaeder gibt,
in deren Zentren größere Moleküle wie Metallchloride oder Cyclopropan oder Chlorgas passen.
Diese Kristalle mit ihren ziemlich offenen Gerüsten, durch Wasserstoffbrücken gebundenen Gerüsten aus Wassermolekülen,
werden von den Van-der-Waals-Kräften zwischen den Xenon-Molekülen oder den Cyclopropan-Molekülen oder anderen Molekülen,
die die Zwischenräume besetzen, und den Wassermolekülen stabilisiert.
Die nächste Folie.
Dies ist ein größerer Hohlraum, der von 28 Wassermolekülen gebildet wird.
Er hat 4 hexagonale Flächen und 12 pentagonale Flächen und ist groß genug, damit ein Chloroform-Molekül, CHCl3, hineinpasst.
Im Kristall des Chloroformhydrats, CHCl3 17H2O, gibt es einen dieser Polyeder auf jeweils 2 Dodekaeder.
Ist Xenon vorhanden, erhöht sich der Schmelzpunkt,
der Auflösungspunkt des Kristalls um 14 Grad Celsius von 2 Grad auf 16 Grad Celsius,
was an den Van-der-Waals-Kräften zwischen den Xenon-Molekülen und den benachbarten Molekülen liegt.
Es gibt dann eine Kooperation in diesem Kristall, 2 Xenon CHCl3 17H2O, eine kooperative Wirkung,
wobei Xenon den Kristall stabilisiert.
Die nächste Folie.
Dies zeigt einen noch größeren Hohlraum in einem Gerüst aus Wasserstoffbindungen,
in dem es auch ein Tetra-isoamyl-Ammonium-Ion und ein Fluorid-Ion gibt.
Ich las gerade ein Manuskript, das Kristalle dieser Art beschrieb, eine noch nicht veröffentlichte Abhandlung,
die mir Professor Jeffrey 1959 schickte, April 1959, als ich bei mir dachte,
den Mechanismus der Anästhesie, der Allgemeinanästhesie zu verstehen.
Hier haben wir ein Ion, etwas wie die Seitenkette eines Lysinrests in einem Protein, vielleicht im Gehirn.
Diese elektrisch geladenen Seitenketten und manche Ionen interagieren mit den Wassermolekülen,
um kleine Kristalle eines Hydrats zu bilden.
Und in Anwesenheit eines Narkosemittels, das andere Hohlräume füllen kann, Xenon zum Beispiel,
das als gutes Allgemeinanästhetikum dient, es wird nicht verwendet, weil es so teuer ist.
Xenon-Moleküle, Xenon-Atome könnten einige der kleineren Hohlräume besetzen und den Kristall stabilisieren,
woran jedoch auch einige Ionen aus der Lösung und einige Seitenkettengruppen von Proteinen beteiligt wären.
Das würde die elektrisch geladenen Seitenketten und Ionen einschließen, die normalerweise hin und her schwingen
und zu den elektrischen Schwingungen im Gehirn beitragen, die das Bewusstsein und das Kurzzeitgedächtnis ausmachen,
und würde durch Herabsetzen der Amplitude der Schwingungen, der elektrischen Schwingungen zur Bewusstlosigkeit führen.
Dann kann das Narkosemittel den Körper über die Lungen verlassen,
die Kristalle werden instabil und zerfallen wieder und das Bewusstsein wird wiedererlangt.
Wenn diese Theorie stimmte, sollte es möglich sein, Menschen einfach durch Kälte, nur durch Kühlung des Gehirns zu betäuben.
Und natürlich entdeckte ich, dass es möglich ist, eine Narkose einfach durch Kälte herbeizuführen.
Bei 30 Grad Celsius kommt es zu einer leichten Betäubung, bei 26 Grad zu einer tiefen Narkose.
Wenn, nächste Folie bitte, wenn diese Theorie richtig ist,
sollte es außerdem eine enge Verbindung zwischen den Van-der-Waals-Kräften geben,
zwischen den Molekülen des Anästhetikums und anderen Molekülen und der anästhetischen Wirkung.
Nun, hier habe ich den Logarithmus des Gleichgewichtspartialdrucks
der Hydratkristalle verschiedener Anästhetika grafisch dargestellt,
gegen die molekulare Polarisierbarkeit hier in Kubikzentimeter pro Mol angegeben.
Der hohe Druck, beinahe 100.000 mmHg sind erforderlich, um Argonhydratkristalle zu erzeugen, Methan, Krypton usw.,
Xenon hier unten, Metallchloride, Bromethan, Chroroform, Tetrachlorkohlenstoff.
Wir haben diese Kurve.
Hier drüben ist eine grafisch ähnlich dargestellte Kurve gegen die molekulare Polarisierbarkeit.
Der Logarithmus des narkotisierenden oder anästhesierenden Partialdrucks für Mäuse bei 37 Grad Celsius.
Und die Kurve hat denselben glatten Verlauf.
Nächste Folie.
Hier habe ich den anästhesierenden Partialdruck grafisch dargestellt,
seinen Logarithmus, gegen den Logarithmus des Gleichgewichtspartialdrucks von Hydratkristallen.
Es gibt eine ziemlich gute lineare Beziehung über einen großen Bereich von Drücken.
Hier haben wir einen 10-, 100-, 1.000-, ca.
Dies ist damit ein Hinweis darauf, dass es die molekulare Polarisierbarkeit ist,
die für die anästhesierende Wirkung verantwortlich ist, nicht notwendigerweise die Bildung von Hydratmikrokristallen.
Es könnte auch noch eine andere Weise geben, auf die diese molekulare Eigenschaft wirkt.
Ich glaube aber, dass die Vorstellung von den Hydratmikrokristallen eine gute Idee ist.
Die nächste Folie.
Hier sind einige noch nicht veröffentlichte Experimente an Goldfischen, bei denen, hier haben wir die Temperatur,
die reziproke Temperatur, die Temperaturen oben gehen von null Grad hier drüben, 1,6 Grad bis 35 Grad.
Für diese verschiedenen Anästhetika entspricht der Temperaturkoeffizient des anästhesierenden Partialdrucks,
der Logarithmus ist hier dargestellt, aufgetragen gegen den Kehrwert der Temperatur,
über weite Strecken beinahe konstanter Reaktionsentropie mit beinahe dem gleichen Wert für die verschiedenen Anästhetika.
Dann gibt es einen raschen Abfall, der Goldfisch ist bei 1,6 Grad Celsius anästhesiert, auch ohne Anästhetikum.
Diese Art Katastrophe lässt natürlich an ein kooperatives Phänomen wie Kristallisation denken.
Ein Phänomen, an dem eine große Zahl Moleküle beteiligt ist, eine Phasenänderung.
Und ich finde, das ist ein guter Hinweis darauf, dass etwas stattfindet,
das man als Mikrokristallbildung bezeichnen könnte.
Die nächste Folie, bitte.
Dies ist eine andere Darstellung des Kristalls des Xenonhydrats,
bei dem es ein Gerüst aus durch Wasserstoffbrücken gebundenen Wassermolekülen gibt mit einem Xenon-Molekül,
einem einatomigen Molekül, das alle Dodekaeder- und Tetrakaidekaeder-Hohlräume besetzt.
Ich freue mich, dass eine plausible Theorie, Licht bitte.
Ich freue mich, dass es möglich ist, eine Erklärung vorzuschlagen für die außergewöhnliche Eigenschaft von Xenon,
eine höchst unreaktive Substanz, die sicher nicht an herkömmlichen chemischen Reaktionen im menschlichen Körper beteiligt ist,
beim Einatmen eine Anästhesie zu erzeugen.
Ich glaube, dass es möglich ist, die molekulare Struktur des menschlichen Körpers zu verstehen,
physiologische Phänomene zu verstehen, sogar psychische Phänomene, ich glaube, dass es möglich sein wird,
ein umfassendes und tiefes Verständnis der Natur von Geisteskrankheiten im Laufe der Zeit zu erlangen.
Sodass große Fortschritte möglich sein werden bei der Bekämpfung und Behandlung von Geisteskrankheit,
eine der großen Geißeln unserer Zeit, natürlich, und der Grund für unsägliches menschliches Leid.
Wir stehen ganz am Anfang einer Periode der Entwicklung der Molekularbiologie und -medizin.
Die Ideen, die bis jetzt vorgestellt wurden, sind notwendigerweise noch sehr grob,
aber ich glaube, wir dürfen große Hoffnung in die Zukunft setzen.
Vielen Dank.
Applaus.
