Es ist mir eine Freude, hier bei Ihnen zu sein und zu Ihnen allen zu sprechen.
Dies ist wirklich ein wunderbares Treffen
und eine wunderbare Gelegenheit für Gespräche zwischen den Preisträgern und den Studenten.
Ich werde über einen Teil unserer Forschungsarbeit zum Ribosom sprechen, und ich werde außerdem versuchen,
einige Worte darüber zu verlieren, wie wir dazu kamen, uns mit diesem speziellen Problem zu beschäftigen.
Jede Studienreihe hat ihren eigenen Verlauf, und so auch unsere.
Während meiner Zeit als Postdoc in Cambridge begegnete mir Brian Hartley – der auf dem nächsten Dia zu sehen ist – im Flur.
In Cambridge redeten die Leute ziemlich viel, und Brian kam zu mir und sagte
– das war so ungefähr 1969, in dem Jahr, in dem ich eine Anstellung an der Fakultät antreten sollte –
„Was wirst du als nächstes machen?
Was ist deine nächste Aufgabe?“
Und ich antwortete:
„Ich würde gerne an der Struktur des Aminoacyl-tRNA-Synthetase-Komplexes mit tRNA und Aminosäure forschen.“
Und er fuhr fort:
„Ja, ja, mein Junge, das ist eine sehr gute Idee – aber warum arbeitest du nicht an etwas, das du wirklich tun kannst?
Ich schlage Hexokinase vor.“
Ich dankte ihm und stürzte in die Bibliothek, um herauszufinden, was Hexokinase war.
Und dann stellte ich fest, dass Dan Koshland Hexokinase als eine der Grundlagen dafür verwendet hatte,
ein „induced fit“-Konzept vorzuschlagen.
Denn er versuchte, die folgende Frage anzugehen:
Warum wird ATP in Abwesenheit von Glucose nicht von Hexokinase hydrolisiert?
Schließlich ist eine Hydroxyl-Gruppe von Zucker nur eine Nachahmung von Wasser.
Und er sagte:
Hier muss ein „induced fit“ vorliegen,
die einzige, mit der sich das richtige Substrat an die katalytischen Gruppen bindet, die diese selbst anordnen.
Und wenn man in diesem Fall nicht beide Substrate hat, wird man nicht das tatsächliche Arrangement bekommen.
So sahen wir die Struktur von Hexokinase mit und ohne Glucose, und dies ist eine der Strukturen,
die wir in Stryers Lehrbuch behandelt haben, und hier haben wir die Struktur mit Glucose und dort die Struktur ohne Glucose.
Er hatte also Recht – dies ist ein „induced fit“.
Dann wollte ich mich wieder der Fragestellung zuwenden, die mich die ganze Zeit über interessiert hatte.
Die Inspiration verdanke ich zwei Personen, mit denen ich viel zu tun hatte:
Jim Watson und Francis Crick.
Jim war in Harvard, als ich dort Doktorand war – ich spielte mit ihm Tennis und ging zu seinen Gruppentreffen –
und er forschte über das Ribosom und weckte somit mein Interesse an diesem Thema.
Und als ich nach Cambridge ging, sprach dort Francis natürlich immer über alles Mögliche –
unter anderem über das Ribosom und andere Dinge.
Dies brachte mich also dazu, über das zentrale Dogma der Molekularbiologie nachzudenken:
DNA wird in DNA kopiert, dann wird DNA in RNA transkribiert und schließlich wird RNA in Protein transkribiert.
Wir begannen also mit der Forschung zu Regulatorproteinen und Polymerasen.
Dies taten wir viele Jahre lang und tun dies auch heute noch.
Wir versuchen immer noch, diesen Gesamtmechanismus zusammenzusetzen,
der an der Replikation, Transkription, Transkriptionsregulierung und der Synthese durch das Ribosom beteiligt ist,
und ich werde mich nun darauf konzentrieren, auf welche Art und Weise die Bildung von Peptidbindungen vor sich geht.
20 Jahre nach meiner Unterhaltung mit Brian Hartley, im Jahr 1989 (vielleicht können Sie das nicht lesen),
wurde unsere Struktur der Aminoacyl-tRNA-Synthetase, der Verbindung von tRNA-Synthetase mit tRNA und ATP, veröffentlicht.
20 Jahre – das wäre ein sehr langes Projekt für einen Assistenzprofessor gewesen.
Ich glaube nicht, dass ich es geschafft hätte.
Es ist wichtig, sich entsprechende Fragestellungen herauszusuchen,
aber man muss auch das richtige Timing haben und die richtige Sache zur richtigen Zeit tun.
Dies ist eine Darstellung des Ribosoms nach einer Zeichnung von Jim Watson,
so wie man es sich nach dem Kenntnisstand im Jahr 1964, als ich Doktorand war, vorstellte.
Es enthielt zwei Untereinheiten, eine große und eine kleine, und die tRNA kam an der A-Stelle mit der Aminosäure hinein,
wobei man jedoch keine Kenntnis über die Struktur der tRNA besaß.
Die P-Stelle hatte ein Peptidyl, eine Gruppe, und man wusste nichts von dem Tunnel.
Dann gab es da die Translokation, das war also das allgemeine Bild, aber es enthielt nicht wirklich viel zur Struktur.
Dann führte Jim Lake 1976 die ersten elektronenmikroskopischen Studien durch und zeigte,
dass die große Untereinheit diese Form besaß – dies wird als „Kronenansicht“ bezeichnet –
und die kleine Untereinheit eine hübsche Form besaß und dass sie sich freundlich aneinanderschmiegten,
aber damit wurde nicht wirklich viel über die Funktion ausgesagt.
Einige Jahre später führte Joachim Frank im Rahmen einer erstmals 1997 veröffentlichten Studie
die Kryo-Elektronenmikroskopie ein – die ich für eine ausgezeichnete Methode für die Gegenwart und die Zukunft halte –
und wies einige kleine Einstülpungen im Ribosom nach.
Sie platzierten die tRNAs und die A-Stelle, die P-Stelle und die E-Stelle an ungefähre,
jedoch nicht ganz korrekte Positionen, da alle diese Anticodons zusammen sind.
Dies markierte den ersten Schritt zum Verständnis der Struktur.
1995 hielten wir es für an der Zeit, weiter zu gehen, und entschieden uns für das Ribosom,
da wir alles andere in Bezug auf das zentrale Dogma bereits untersucht hatten.
Man braucht die richtige Person zur richtigen Zeit.
Nenad Ban schloss sich dem Labor 1995 an und sagte, er wolle das Ribosom erforschen –
und er war genau die richtige Person zur richtigen Zeit.
Zwei Jahre später kam Poul Nissen hinzu.
Die beiden brachten das Projekt richtig in Gang und leisteten großartige Arbeit.
Was war nun die Fragestellung?
Meine Erfahrung sagt mir, dass ich einem Publikum wie diesem nicht in 25 oder weniger Worten
die Details der Problematik des Phasing mitteilen oder ihm auch nur erklären werde,
was das Phasing-Problem ist, aber wir folgten der Arbeit von ...
und der erste, der die Struktur eines ...
löste, indem er sich eines schweren Atoms bediente.
Das schwere Atom muss gefunden, aber dafür muss es lokalisiert werden.
Es muss über ein ausreichend starkes Signal verfügen, so dass seine Wirkung auf dem Kristall gemessen werden kann.
Für das Ribosom benötigten wir ein besonders großes, schweres Atom,
und daher verwendeten wir Clusterverbindungen in einer sehr, sehr niedrigen Auflösung, bei der das Signal sehr viel stärker ist.
Und so haben wir hier Joachim Franks Karte der großen Untereinheit in 20-Å-Auflösung.
Die zuerst von uns veröffentlichte Struktur war bei einer 9-Å-Auflösung.
Wir konnten Helices erkennen und wir sahen, dass die Form dieselbe war.
Somit wussten wir, dass wir uns auf dem richtigen Weg befanden, und gingen Schritt für Schritt weiter zu höheren Auflösungen.
Im Jahr 2000 erhielten wir schließlich die Atomstruktur mit der großen Ribosomen-RNA,
die hier in Grün und Weiß dargestellt ist, und mit der 5S-rRNA, die hier in Lila und Weiß eingefärbt ist.
Auf der Oberfläche befinden sich verstreute Proteine,
und das Peptidyl-Transfer-Zentrum befindet sich ganz unten links und ist vollständig umgeben von ...
Ich werde dies nicht im Detail ausführen, aber wir haben festgestellt,
dass sich nur RNA auf der Seite der Peptidbindungsbildung befand.
Somit ist, wie Francis Crick 1968 vorhergesagt hatte, das Ribosom tatsächlich ein Ribozym.
Das bedeutet, dass es die RNA ist, die an der Katalyse beteiligt ist.
Dies macht Sinn.
Wenn wir darüber nachdenken, dass es einen Mechanismus gibt, welcher Proteine produziert,
dann kann das erste Protein kein Protein gewesen sein – es ist das Problem von Henne und Ei.
Wir hatten also in der Tat nachgewiesen, dass dies richtig war.
Wenn Sie das Ribosom halbieren, sehen Sie, dass ein Tunnel hindurchführt, der ungefähr 100 Å lang und ungefähr 20 Å breit ist.
Genau auf der Oberfläche der aufgespalteten RNA kann man erkennen,
dass hier alles ziemlich eng gedrängt ist und dass ein Protein in Richtung des Zentrums hineinragt.
Hier ist ein Modell der 70S-Einheit, das wir kürzlich erstellt haben, und wieder können Sie erkennen,
dass die RNA eine sehr komplizierte und verdrehte Gestalt mit den um sie herum eingebetteten Proteinen aufweist.
Hier ist wieder die große RNA-Untereinheit, Protein ist auf der Oberfläche verteilt, und die kleinen Protein-Teilchen,
die hineingehen, stabilisieren die RNA, und hier kommen wir zurück zur A-Stellen-tRNA.
Die Botschaft tritt ein und wird hier dekodiert.
Die Bildung der Peptidbindung findet im unteren Teil der großen Untereinheit statt.
Lassen Sie mich nun auf den Ursprung der ribosomalen und katalysierenden Energie zu sprechen kommen.
Auch dieses Thema wurde wiederum von einem Doktoranden behandelt, von Martin Schmeing,
der außerdem einen Film produziert hat, den ich Ihnen sofort zeigen werde.
Was er tat und was ich für sehr wichtig halte, wenn man Strukturen untersucht,
um die Funktion zu begreifen, ist, dass er jedes Stadium des Prozesses festhielt,
seine Struktur erstellte und dies zu einem Film zusammenfügte.
Hier ist der Prozess, das A-Stellen-Substrat mit einer Aminosäure,
die Alpha-Amino-Gruppe greift den Carbonyl-Kohlenstoff der Peptidyl-tRNA an,
4-Amino-Gruppe berührt das Hetero-Zwischenprodukt mit einem Oxi-NI, und dann entsteht daraus das Produkt.
Er konnte allerdings in der großen Untereinheit nicht die gesamte tRNA betrachten,
so dass er tatsächlich nur CCA-Aminosäure und CCAI-Peptid hatte.
Hier haben wir die drei tRNAs und den langen Polypeptid-Tunnel, und Sie können sehen,
wie die Proteine in das Innere hineinkommen.
Wir werden uns auf diesen Bereich hier konzentrieren.
Schließlich gelangte er zu einem korrekten Verständnis der Situation an der Stelle der Entstehung der Peptidbindung,
mit der angreifenden Alpha-Amino-Gruppe in einer Position, um den Carbonyl-Kohlenstoff anzugreifen,
mit einem 3’-Hydroxyl eines Zuckers von A76 und mit diesem.
Somit lautet die Frage:
Wie funktioniert die Katalyse und was ist an ihr beteiligt?
Nun, ein Teil besteht darin, die Substrate auszurichten, das ist Standard.
Die Ausrichtung der Substrate ist von großer Bedeutung, aber es gibt noch mehr, was wichtig ist.
Was ist wichtig im Bereich der Chemie – das war es, worüber wir nachdachten ....
Im Labor von Scott Strobel und Rachel Green wurde das 2’-Hydroxyl entfernt, die P-Stelle hier;
somit ist dies das 2’-Hydroxyl der A- und der P-Stellen-tRNA,
denn dies ist so ziemlich das Einzige, was hier hilfreich sein könnte.
In der Tat stellten sie fest, dass dies die Geschwindigkeit um das 10.000-fache reduzierte.
Zu einem früheren Zeitpunkt hatte Andrea Barta unter Verwendung unserer Strukturforschung in ihren eigenen,
ähnlichen Studien einen Shuttle-Mechanismus vorgeschlagen,
in welchem die 2’-Hydroxyle das Proton aus der Alpha-Amino-Gruppe aufnehmen,
um einen nukleophilen Angriff zu ermöglichen, und in dem dann dieses Proton die 3’-Hydroxyl-Gruppe entlastet.
Alle nachfolgenden strukturellen und biochemischen Studien stimmen mit diesem Shuttle-Mechanismus überein.
An der katalytischen Wirkung eines Ribosoms sind demnach Substratorientierung,
dieser Protonenshuttle und möglicherweise eine Übergangsstabilisierung durch ein Wassermolekül beteiligt.
Ich könnte Ihnen jetzt nacheinander all diese detaillierten Strukturen zeigen,
aber stattdessen werde ich Ihnen Martins Film, mit Musik unterlegt, vorführen.
(Film)
Okay, dies sind die RNA-Proteine in Blau;
dann bewegen wir uns auf das Peptidyl-Transfer-Zentrum zu, wir werden auf dem Peptidyl-Transfer-Zentrum landen.
Auf der anderen Seite wird die P-Schleife dieses Ribosoms sein, das Substrat der P-Stelle wird kombiniert,
und dann ist die A-Schleife auf der anderen Seite.
Hier kommt nun ein Analog zum Substrat der P-Stelle herein und wird Wasserstoff-Bindungen eingehen
– hier haben wir übrigens die Struktur –, und da der Carbonyl-Kohlenstoff durch diese Base geschützt wird,
kommt nun, wie Martin feststellte, das angreifende A-Stellen-Substrat herein.
Es geht wiederum eine Wasserstoffbindung mit der A-Schleife ein und ist nun für einen Angriff nicht korrekt ausgerichtet.
Martin entdeckte jedoch, dass man, wenn man ein CCA bekommt, eine neue Anordnung erhält.
Nun ist es bereit anzugreifen, und hier stabilisiert ein Wassermolekül die Berührung eines Hetero-Zwischenprodukts.
Hier wird sich nun die Reaktion ereignen.
Es ist im Begriff, anzugreifen.
Dort haben wir die Berührung des Hetero-Zwischenprodukts,
das Oxi-N9 interagiert mit dem Wassermolekül und es spaltet sich auf, um das Produkt zu ergeben.
Hier haben wir das Produkt CCA, und hier eine weitere Kristallstruktur.
Das Produkt wird sich nun in Richtung der Exit-Stelle, der E-Stelle, entfernen.
Zwischen den Strukturen gibt es immer ein bisschen Trickfilm à la Walt Disney – dies hier ist erfunden.
Die E-Stelle befindet sich in einiger Entfernung.
Wichtig ist, dass die E-Stelle tRNAs mit einer Aminosäure benachteiligen muss.
Sie bindet nur die acylierte tRNA.
Es tritt also in eine kleine Tasche hinein, und da es in dieser Region keinen Platz für eine Aminosäure gibt,
wird nur die acylierte tRNA gebunden.
Okay – jetzt noch eine letzte Reise von der A-Stelle zur P-Stelle, und dann kann es wieder von vorne beginnen.
Das ist also das, was wir über die Bildung von Peptidbindungen wissen.
(Applaus.)
In der Tat wechselte Martin von meinem zu Venki Ramakrishnans Labor
und produzierte dort einen weiteren Film mit Musik zum Thema Ef-Tu (elongation factor - thermo unstable).
Auch den sollten Sie sich ansehen.
Er ist großartig.
Ich bin überzeugt, dass ihm eine zweite Karriere offensteht.
In den letzten zwölf Minuten möchte ich über Antibiotika sprechen, darüber,
wie Antibiotika sich nach unserem Kenntnisstand an das Ribosom binden und es hemmen,
über die Ursache für Antibiotikaresistenz und darüber,
was hinsichtlich der Entwicklung neuer Antibiotika unternommen wird –
nicht von uns, sondern von einer von uns gegründeten Firma namens Rib-X.
Sicher ist Ihnen allen MRSA, Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, bekannt.
Laut der New York Times vom 17. Oktober 2007, also vor vier Jahren,
verursachte dieser Keim allein in US-Krankenhäusern 19.000 Todesfälle.
Soweit ich weiß, geht man weltweit von 20.000 bis 100.000 Todesfällen aus.
Es handelt sich also um ein großes Problem, und da MRSA nicht das einzige resistente Bakterium ist,
wird es zu einem sehr großen Problem, das man in den Griff bekommen muss.
Die Frage ist also, wie Antibiotika sich an die 50S-Untereinheit des Ribosoms binden.
Wie sich herausgestellt hat, binden sich 50 % der Antibiotika an das Ribosom,
und die meisten davon binden sich an die große Untereinheit.
Sie ist also ein wesentliches Angriffsziel.
Die entsprechende Forschungsarbeit wurde anfangs von einem weiteren Postdoc, Jeff Hansen, unternommen,
und später gab es hierzu weitere Arbeiten, die ich erwähnen werde.
Hier haben wir die tRNA-Bindungsstelle, im Inneren des Ribosoms abgespaltet, und hier haben wir einige Antibiotika,
die speziell gegen Tuberkulose-Bakterien eingesetzt werden und auf die ich am Ende meines Vortrags eingehen werde.
Hier ist ein E-Stellen-Inhibitor, Chloramphenicol und Anisomycin.
Dieses hier werde ich übergehen.
Dann haben wir hier die Makrolide.
Ich werde mich auf die Bindung weiter unten im Tunnel konzentrieren.
Erythromycin, Azithromycin – ich nehme an, dass viele von Ihnen das eine oder andere schon einmal eingenommen haben.
Es handelt sich dabei um gebräuchliche Antibiotika.
Wie ist ihr Bindungsmechanismus?
Jeff Hanson führte die entsprechenden Studien vor einigen Jahre durch
und betrachtete dabei die Bindung einer ganzen Gruppe von Makroliden.
Die Makrolidringe, die alle überlagert sind, haben unterschiedliche Substitutionen bei unterschiedlichen Interaktionen,
nahezu alle mit der RNA.
Sie binden weiter unten im Tunnel – dort kommt es zur Bildung der Peptidbindung.
Wie funktionieren sie?
Wir sehen hier in Rot die Bindung durch die Antibiotika und in Grün die Überreste,
deren Mutation für die Antibiotikaresistenz des Ribosoms verantwortlich ist.
Dort werden Polypeptidketten gebildet, dort findet Synthese statt;
wenn Sie also das Ribosom betrachten, ereignet sich dort die Peptidbindungsbildung.
Die Mutation der Überreste führt zur Resistenz.
Hier sehen Sie das Antibiotikum, das den Tunnel blockiert.
Ich bezeichne dies gern als „molekulare Verstopfung“, um den Sachverhalt deutlich zu machen.
Eine Mutation dieses Überrests zu einem G reduziert die Bindungskonstante.
Dies ist ein G in Haloarcula marismortui, welches eine Spezies ist, die wir bei E.coli eingesetzt haben.
Sie beschlossen also, tatsächlich diesen Überrest mutieren zu lassen.
Hier ist das A oder das G, und Sie können erkennen, dass sich das N2 direkt unter dem Makrolidring befindet.
Sie haben es also geschafft, ihn loszuwerden.
Dieser Postdoc-Student beschloss, bei Haloarcula marismortui das G zu einem A mutieren zu lassen,
also, wenn Sie so wollen, ein Pseudo-Eubakterium herzustellen.
Erythromycin bindet in der Tat sehr gut;
es gibt keinerlei Probleme.
Sie können sehen, wo hier Erythromycin vorliegt, welches in beiden Situationen binden kann;
es verändert nur aufgrund dieses lästigen N2 auf dem G ein wenig die Position, das ist alles.
Das bedeutet also, dass es nicht ganz so eng zusammengepackt wird, was der Grund dafür ist, dass die Bindungskonstante sinkt.
Okay – und was jetzt?
Die Frage, die sich über viele Jahre stellte, ist,
ob sich Antibiotika auf andere Art und Weise an die Ribosomen der Urbakterien binden, die wir untersuchten,
die Ribosomen von Haloarcula marismortui und die bakteriellen Ribosomen,
denn Urbakterien sind so etwas wie verkleidete Eukaryoten.
Sie haben etwa eine Millarden Jahre mit den Eukaryoten verbracht.
Wir dachten, dass sie natürlich gleich seien, doch es gab widersprechende Hinweise.
Wenn wir Erythromycin in der Bindung mit Deinococcus radiodurans (dargestellt in Weiß)
mit Erythromycin in der Bindung mit Haloarcula marismortui (dargestellt in Gelb) vergleichen, sind die Ringe orthogonal.
Das sah also nicht so gut aus.
Somit setzten diese drei – ein Student und zwei Postdocs (dies hier ist David) – Thermus thermophilus ein
und wiederholten die Experimente, um den Ablauf bei Eubakterien zu klären.
Um es auf den Punkt zu bringen:
die Bindung ist dieselbe.
Hier haben wir Erythromycin, gebunden an das 70S-Ribosom.
Es überlagert exakt unsere Struktur, und es überlagert nicht das Deinococcus radiodurans-Modell.
Für Azithromycin gilt dasselbe.
Daraus schlussfolgern wir, dass sich Makrolide tatsächlich auf exakt dieselbe Art und Weise
an die mutierte 50S-Untereinheit binden, wie sie sich an die Thermus thermophilus-70S-Ribosomen binden.
Dies ist wichtig, wenn Sie aus dieser Information Nutzen ziehen möchten,
denn als nächstes – und letztes – möchte ich darüber sprechen,
wie man diese Information bei der Entwicklung neuer Antibiotika einsetzt.
Die Arbeit, von der ich berichten werde, wird von der Firma Rib-X Pharmaceuticals durchgeführt,
und ich trete hier nur als Berichterstatter auf.
Die Idee besteht darin, Teile und Stücke angrenzend gebundener Antibiotika zu nehmen,
damit man viele verschiedene Familien von Antibiotika erhält,
die in der Nähe des Peptidyl-Transfer-Zentrums eine Bindung eingehen.
Was nun getan wird, ist Folgendes:
Man nimmt ein Stück des einen Antibiotikums und verbindet es chemisch mit einem Stück eines anderen Antibiotikums,
indem man sich in hohem Maße der chemischen Synthese und computergestützen Chemie bedient, um herauszufinden, was man tun muss.
Hieran ist sehr viel computergestütze Chemie beteiligt.
Hier haben wir beispielsweise eine Kombination, die zu einer Verbindung namens Radezolid geführt hat.
Diese beiden Verbindungen wurden kombiniert, und Radezolid ist in klinischen Phase-II-Studien mit Erfolg erprobt worden.
In einem anderen Fall wurden Makrolide mit Gruppen, die an der A-Stelle binden, kombiniert,
und dies sieht erfolgversprechend aus.
Letztendlich wirklich aufregend ist, diese gesamte Bindungsregion einzusetzen
und abermals mit Hilfe von rechnerischen Methoden und strukturbasiertem Design vorzugehen, um neue Antibiotika herzustellen.
Rib-X hat ein paar Familien von Verbindungen parat, die demnächst für klinische Studien der Phase I reif sind
und die gegen gram-negative Bakterien als auch gegen die ganzen resistenten Stämme wirksam sind.
Insofern herrscht angesichts dieser neuen Methode große Aufregung und Begeisterung,
und es sieht so aus, als gebe es viele Möglichkeiten, um neue Antibiotika zu entwerfen.
Dies hier ist die Klasse der als Oxazolidinone bezeichneten Verbindungen,
und hier haben wir die Namen der Mitarbeiter bei Rib-X, die in diesem Bereich geforscht haben.
Linezolid ist ein Antibiotikum, das man von Pfizer bekommen kann und das eine gute Verbindung ist,
die gegen mehrere Stämme wirksam ist.
Das hier ist die MHK, die minimale Hemm-Konzentration, und wenn diese über vier liegt,
dann ist das nicht gut – achten Sie einfach auf Grün und Rot.
Rot ist schlecht, wie hier für Influenza, MRSA und so weiter dargestellt, aber Linezolid wird zu Radezolid,
der von Rib-X hergestellten Verbindung, weiterentwickelt, die sehr viel besser wirkt.
Hier haben wir das gleiche Bild, für andere Enterokokken, und wiederum wirkt Radezolid sehr gut und Linezolid hingegen nicht.
Dann haben wir hier die nächste Generation verbesserter Makrolide.
Wieder weist Azithromycin in vielen Fällen eine sehr schlechte Wirksamkeit auf,
aber es ergibt, wenn man es kombiniert, ein neues Makrolid, das sehr gut wirkt.
Ich bin überzeugt, dass es sehr, sehr gut wirken wird.
In der letzten Minute möchte ich noch einen anderen möglichen Weg hervorheben, den man einschlagen kann,
nämlich die Bekämpfung der Tuberkulose, die ein sehr großes Problem darstellt.
Ein ehemaliger Doktorand und Postdoc hat einige Antibiotika an das 70S-Ribosom gebunden.
Hier haben wir das 70S-Ribosom, die A-Stelle der tRNA, die kleine Untereinheit, die große Untereinheit,
und an dieser Stelle binden die Verbindungen dieser Familie, Capreomycin und Viomycin,
und sie interagieren sowohl mit der kleinen als auch mit der großen Untereinheit
in der Nähe des Dekodierungszentrums – lassen Sie mich ganz schnell fortfahren und uns einen Blick auf die Bindungsregion werfen.
Die Verbindung interagiert mit der RNA der großen Untereinheit, mit der RNA der kleinen Untereinheit,
mit der tRNA, und hier haben wir die Boten-RNA, dort, wo sie dekodiert wird,
und die Verbindung hält die tRNA in dieser Richtung fest.
Was kann man damit also anfangen?
Ich meine, es ist zwar schön, wenn man versteht, wie dies funktioniert – aber was kann man damit machen?
Nun, es hat sich herausgestellt, dass – wie in Venkis Labor nachgewiesen werden konnte –
zwei andere Verbindungen sich an die kleine Untereinheit binden:
Hygromycin und Paromomycin gehen in der Nähe von Viomycin eine Bindung ein.
Was würden Sie also mit dieser Information tun?
Sie würden diese Verbindungen kombinieren und eine neue Verbindung erschaffen,
und daher hoffe ich, dass irgend jemand bei Rib-X dies in naher Zukunft tun
und so ein wirksameres Antibiotikum erhalten wird, das gegen TB einsetzbar ist.
Es gibt einige resistente TB-Stämme – insbesondere XDR-TB,
der gegen alle eingesetzten Antibiotika resistent ist –, und diese müssen unbedingt bekämpft werden.
Daher möchte ich am Ende vor allem darauf hinweisen, dass wir zwar zunächst die Ribosomen nur erforscht haben,
um Grundlagenforschung zu betreiben, aber dass die sich daraus ergebenden Schlussfolgerungen uns helfen werden
wirkungsvolle Medikamente gegen resistente Bakterien zu entwickeln.
Lassen Sie mich deshalb jenen danken, die diese Forschungsarbeit geleistet haben.
Nicht alle auf der Leinwand gehören zu meiner Gruppe,
die jahrelang an dem Ribosom geforscht haben und von denen ich einige genannt habe.
Dies war eine Zusammenarbeit mit der Gruppe von Peter Moore,
und hier ist die Gruppe von Scott Strobel, die einige der Substrat-Analoge erstellte.
Hier haben wir einige der Mitarbeiter von Rib-X, und schließlich konnte ich 14 Gäste nach Stockholm mitnehmen,
um an den wirklich fantastischen Feierlichkeiten teilzunehmen.
Ich konnte einige Mitarbeiter des Labors mitnehmen, die eine entscheidende Rolle spielten,
und an dieser Stelle nenne ich noch einmal Peter Moore,
einen langjährigen Freund und ein Eckpfeiler der Ribosomen-Forschergemeinschaft.
Seine Arbeit und Interaktionen waren von großer Bedeutung.
Nenad Ban, der damit begann, Poul Nissen, der sich dann daran beteiligte, Hansen, der die Antibiotika-Forschung betrieb,
und Martin Schmeing, der die Substrate erforschte, und meine persönliche Assistentin Peggy Etherton,
die mich auf dem richtigen Kurs hält und mein Speicherchip ist und dafür sorgt,
dass ich zu den richtigen Veranstaltungen am richtigen Ort gehe.
Damit möchte ich enden.
Vielen Dank.