Gut, danke.
Die NMR ist ein ideales Thema für eine interdisziplinäre Tagung, wenn man bedenkt, dass explizit
Nobelpreise für NMR in Physik, Chemie und Medizin vergeben wurden,
und mehrere Dutzend Nobelpreise in Chemie und Physik stark von der Anwendung der NMR abhing.
Lassen Sie mich beginnen.
Nun, was erwarten wir heute von der NMR.
Wir erwarten, Strukturen wie diese zu erhalten.
Hier sehen Sie ein Medikament, Sie sehen einen Rezeptor eines Medikaments.
In der Chemie will man charakterisieren, hierbei handelt es sich um eine einfache anorganische Verbindung,
man möchte Messungen an dynamischen Prozessen durchführen.
Diese Verbindung.
Und dann gehen Sie ins Krankenhaus und erhalten Bilder wie diese, ein Bild meines linken Knies.
Wenn Sie für längere Zeit Fußball spielen wollen,
braucht man eine Möglichkeit, um sich seine Gelenke von Zeit zu Zeit anschauen.
OK, also das ist es, was wir heute von der NMR erwarten:
Strukturen in der Chemie und Biologie zu erhalten, viel über Ratenprozesse zu lernen, Konformationsgleichgewichte,
und wenn wir Schmerzen in den Gelenken oder in unserem Kopf haben, dann wollen wir ein MRT-Bild sehen.
Lassen Sie mich jetzt mit einem Teil der Physik beginnen.
1896 schaute sich ein niederländischer Physiker, der damals gerade promovierte, optische Spektren von Material an.
Und dann beobachtete er, dass wenn er die Proben in ein Magnetfeld platzierte,
es bisher unbekannte Trennungen in den optischen Spektren gab.
Dies wird jetzt als Zeeman-Effekt bezeichnet.
Es scheint eine interessante Geschichte darüber zu geben, weil der Leiter des Instituts den Studenten strengstens verboten hatte,
ihre Proben in magnetischen Felder einzubringen.
Daher verlor der Student seinen Job.
Und als er sechs Jahre später den Nobelpreis erhielt, wurde der Leiter der Fakultät entlassen
und er wurde Leiter der Fakultät.
Das ist das, was ich darüber gelesen habe. (Gelächter)
Die Trennung zwischen diesen Eigenzuständen von Kernspins ist sehr klein.
Und es dauerte ein halbes Jahrhundert bis die Übergänge zwischen den beiden Zuständen tatsächlich beobachtet werden konnten.
Und das beruhte vor allem auf der Tatsache, dass die US-Armee eine Menge Ingenieure und Physiker hatte,
die an der Entwicklung des Radars während des zweiten Weltkriegs arbeiteten.
Und als diese Ingenieure und Physiker aus dem Militärdienst zurückkamen,
gab es sofort eine sehr rasante Entwicklung der paramagnetischen Resonanzspektroskopie
auf der Grundlage der Klystron-Technologie und in der Hochfrequenztechnik.
Und 1946, innerhalb etwa eines Monats, berichteten zwei Gruppen von Beobachtungen der induzierten Übergänge
zwischen diesen sehr kurzen Energie-Unterschieden.
Einer von Ihnen war der Schweizer Felix Bloch, der in Stanford arbeitete,
der andere war Edward Purcell, der an der Harvard University arbeitete.
Hierbei handelte es sich also um den Physik-Preis 1952.
Ich kannte Felix Bloch ganz gut, weil er seine letzten Lebensjahre in Zürich verbrachte.
Er besuchte uns und sie hätten nie gedacht, dass NMR für irgendetwas anderes gut wäre als
eine genauere Messung des gyromagnetischen Verhältnisses usw.
Dann wurde von anderen entdeckt, dass die Frequenz der NMR-Linien von der Chemie abhängig ist.
Wenn Sie also - dies ist eine einfache Verbindung, ein Lumichrom, eigentlich schaue ich mir die Stickstoffe hier an
und da die Stickstoffe in dieser Verbindung chemisch unterschiedlich sind, sehen Sie unterschiedliche Linien.
Dies nennt man die chemische Verschiebung, und die ermöglichte es Chemikern
die Produkte von deren Synthese zur Untersuchung von natürlichen Produkten usw. zu analysieren
und Strukturen kleinerer Moleküle zu erhalten.
Dann passierte dies in den späten 1950er und frühen 1960er Jahren, aber NMR hatte eine sehr niedrige Empfindlichkeit,
und aufgrund der Einschränkungen des magnetischen Feldes, das angewandt werden konnte, auch eine relativ niedrige Auflösung.
Und erst gegen Ende der 1960er Jahre wurde es möglich, auch NMR für große Moleküle zu verwenden.
Der Hintergrund soll hier nicht zu sehen sein, aber was Sie hier sehen, ist eine Zeichnung
eines der ersten Proteinmoleküle, das mithilfe der Kristallographie studiert wurde.
In den 1960er Jahren gab es keine Computer, die zum Zeichnen von Bildern der Moleküle in der Lage gewesen wären,
die ist also eine Zeichnung eines Künstlers basierend auf den atomaren Koordinaten.
Es gibt ein Museum in New York mit rund 300 Gemälden von Irving Geis,
der all diese frühen Abbildungen anfertigte.
Da wir eine große Anzahl von verschiedenen chemischen Spins in solch einem Molekül haben,
erhalten wir eine große Anzahl von Linien.
In diesem bestimmten Protein, ich möchte nicht ins Detail gehen,
aber in diesem bestimmten Protein sind ein paar Linien sehr gut entlang der Frequenz-Achse getrennt,
aber hier gibt es Hunderte von Linien, die stark überlappen.
Einerseits, verwenden wir diese Linien, um zu erfahren,
was wir über Spinphysik in großen Molekülen in Lösung wissen wollen, und wir verzweifelten an der Tatsache,
dass wir mit diesem Teil des Spektrums nicht arbeiten konnten, weil wir gelernt hatten, dass wir von hier aus
Strukturen erhalten konnten, wenn wir die Dinge richtig angingen.
Wir mussten also ein Problem lösen und gemeinsam mit Prof. Ernst, der leider nicht bei dieser Tagung ist,
entwickelten wir mehrdimensionale NMR, ich meine zunächst COSY, NOESY, SECSY und FOCSY im Jahr 1982.
Was ich hier sagen will, ist, dass aus Sicht der Physik,
wir zusätzliche künstliche Zeit-Domänen zur Ausführungszeit einführen.
Wir verwendeten Tricks, um eine zweite, dritte, vierte Zeitachse einzuführen, heute in der Regel werden fünf bis sieben Achsen verwendet.
Und selbst bei zwei Dimensionen, haben wir jetzt einen Frequenz-Plan,
und Sie sehen anstatt des überlappenden Spektrums erhalten wir gut getrennte Linien.
Das erste Problem, mit großen Molekülen umzugehen, war also gelöst.
Und Richard erhielt den Nobelpreis in Chemie 1991.
Nun gab es ein zweites Problem, das gelöst werden musste, wenn man versuchte, mit großen Molekülen zu arbeiten.
Sie haben wahrscheinlich alle den Vortrag von Professor Ramakrishnan am ersten Tag besucht.
Und er sagte, ich habe es notiert:
"NMR visualisiert Moleküle nicht, nur die Kristallographie und EM visualisiert Moleküle".
Das bedeutet, dass man in der Kristallographie im Wesentlichen ein Foto des ruhenden Moleküls macht.
Es ist ein bisschen komplizierter, aber darum geht es im Grunde genommen.
Und um die Moleküle an einer Stelle zu halten, erfolgt die Kristallographie von Proteinen
nun bei flüssigen Stickstoff-Temperaturen, damit alles steif gefroren ist.
Aber natürlich befinden sich Proteine in Körperflüssigkeiten in einer Lösung, sie bewegen sich, sie sind nicht an einen Punkt gefroren.
Wir haben also die Brownsche Bewegung.
Ich komme auf dies ein wenig später zurück.
Was passiert, ist, dass diese Moleküle - nehmen wir mal an, Sie haben ein kleines oder ein großes Protein,
und sie werden einer translationale Diffusion sowie einer Rotationsdiffusion unterzogen.
Wenn wir also versuchen darüber zu reden... Dann begann es tatsächlich auf diese Weise, die uns in die Lage versetzte,
Fehler in Kristallstrukturen von Proteinen zu finden und das machte viel Spaß.
Aber dann sagten die Kristallographen, unsere lieben Kollegen:
"Sie werden die Struktur nie alleine erfassen können, weil man kein Foto machen kann.
Diese Bewegungen erfolgen auf eine Nanosekunden-Zeitskala und hier erhält man immer lustige Bilder".
Also muss man ein bisschen nachdenken, und dann findet man die Lösung.
Alles was man braucht, sind Parameter, die bezüglich Rotation und Translation invariant sind.
Und wenn Sie die ausreichende Anzahl von Parametern finden
die bezüglich der Rotation und Translation invariant sind, dann müssen Sie diese nur messen
und mathematische Tools entwickeln, die dann die Strukturen
aufgrund dieser Rotation und Translation invarianten Parametern visualisieren können.
Und einer dieser Parameter ist der Abstand zwischen zwei Atomen.
Wenn Sie eine bestimmte Struktur haben, dann ist der Abstand zwischen jedem Paar von Atomen
zu der Rotation und Translation invariant.
Das ist also der Schlüssel.
Wir messen also den NOE, den sogenannten Kern-Overhauser-Effekt, dabei handelt es sich um ein zwei dimensionales Spektrum -
tatsächlich ist es sehr alt, dies hier stammt von 1983, und jede Spitze hier zeigt an,
dass es aus zwei Wasserstoff-Atomen in einem drei dimensionalen Protein besteht,
das weniger als fünf Angström entfernt ist.
Hierbei handelte es sich um eine 2D NMR, denn natürlich mussten wir jede dieser Spitzen zwei bestimmten Punkten zuweisen.
Lassen Sie mich dies noch einmal wiederholen.
Für gewöhnlich zeige ich was passiert mit meinem Gürtel.
Okay?
Wenn ich Tausende dieser Spitzen habe und ich nicht weiß, wo sich diese kurzen Abstände befinden,
dann erfahre ich nie, was die Struktur ist.
Wenn ich aber weiß, dass eine dieser Spitzen mir sagt, dass ein kurzer Abstand zwischen den beiden Enden besteht,
dann habe ich einen Ring.
Wenn ich eine andere zugewiesene kurze Entfernung habe, dann erhält man eine dreidimensionale Struktur.
Wenn Sie eine Helix haben, dann sehen Sie, dass es eine kurze Entfernung zwischen jedem vierten Rückstand entlang der Helix gibt.
Okay?
So funktioniert es also, wenn Sie aber so viele Spitzen haben, dann brauchen Sie einen Computer, keinen Gürtel, um dies zu illustrieren.
(Publikum klatscht)
Und dann erhalten Sie die dreidimensionale Struktur des Proteins.
Gehen wir jetzt in den Bereich der Medizin.
Hier sehen Sie kein kompliziertes Molekül, das ist Wasser.
Und in Wasser haben Sie zwei Spins, eine Hälfte sind Nuklide und zwei Protonen, und Sie können zwischen den beiden
nicht unterscheiden.
Sie erhalten also nur eine einzige Linie.
Dies scheint ausreichend langweilig, um damit nicht zu viel Zeit zu verbringen.
Ich habe mehrere Jahre meines frühen wissenschaftlichen Lebens damit verbracht, mir nur diese eine Linie anzuschauen.
Es gibt eine Menge von Informationen in dieser Linie.
Aber wir wussten nicht, wie wir dieses einfache Spektrum verwenden könnten.
Dies unterscheidet sich sehr von der Arbeit mit großen Molekülen, bei der man viele Linien hat.
Hier haben Sie nur eine Linie.
Und hier ist der Lösungsweg.
Da die Häufigkeit der Übergänge, der NMR-Übergänge,
von der Stärke des Magnetfeldes abhängig ist, können Sie einen Gradienten über mikroskopische Objekte anwenden.
Mit der Frequenz können Sie nun - und wenn Sie nur das Wasser sehen, Sie sehen immer nur das Wasser, -
jetzt plötzlichen können Sie zwischen Wasser neben dem rechten Ohr
und Wasser neben dem linken Ohr unterscheiden, da die Frequenz proportional zum Magnetfeld ist,
die über ein makroskopisches Objekt variiert.
Das bedeutet außerhalb des Kopfes, haben wir diese Aufteilung, hier haben wir eine ein wenig höhere Frequenz,
und hier haben wir eine noch ein wenig höhere Frequenz.
Wir können also - Entschuldigung - wir erhalten also drei Linien:
Hier ist das Wasser neben dem linken Ohr, und hier ist das Wasser neben dem rechten Ohr.
Jetzt tun Sie dasselbe mit einem Feld-Gradienten von hinten nach vorne und von oben nach unten
und dann erhalten Sie eine sehr ähnliche Situation, wie wir sie mit der Distanzeinschränkung in Makromolekülen erhalten.
Wir müssen nur Bildkonstruktionstechniken entwickeln und dann erhalten wir ein Bild des Kopfes.
Und das ist Paul Lauterbur und Peter Mansfield hier vor einem MRT,
die den Physiologie- bzw. Medizin-Preis 2003 erhielten.
So entwickelte sich also die NMR in den verschiedenen Disziplinen
und wurde zum fachlich-nützlichen und auch wirtschaftlich wichtigen Bestandteil.
Ich meine, es gibt Zehntausende von High-Tech-Arbeitsplätzen in Krankenhäusern mit MRT,
und für die Industrie, wie Sie wissen, ist eine MRT fast überall in der westlichen Welt verfügbar,
und das ist auch wirtschaftlich gesehen ein wichtiger Faktor.
Nun gehen wir noch einmal zurück zur Brownschen Bewegung, um zu verstehen, warum dies alles funktioniert.
Und hier gehen wir viel weiter in der Geschichte zurück.
Die Brownsche Bewegung wurde nach einem Botaniker in England benannt, der 1828 einige Pollen hatte.
Er war ein Botaniker, er arbeitete also mit Pollen, diese fielen in Flüssigkeit,
und er nahm dann das Mikroskop und unter dem Mikroskop sah er, dass sich die Pollen in der Flüssigkeit bewegten.
Und alles, was er sah, waren solche Bewegungen.
Er sah, dass die kleinen Pollen häufiger die Richtung
der transversalen Diffusion wechselten, und die größeren Pollen änderten die Richtung langsamer.
Er veröffentlichte dies, aber er verstand nicht, was da vor sich ging.
Es dauerte fast 80 Jahre, bis es jemandem in Bern sehr, sehr langweilig war.
Er arbeitete im Patentamt, er arbeitete an einem Standpult, wo er irgendwelche Dinge aufschreiben musste,
aber er muss sehr gelangweilt gewesen sein, denn er begann über die Brownsche Bewegung nachzudenken.
Und einer seiner wichtigsten Abhandlungen 1905, im Mai 1905, befasste sich mit der translationalen Diffusion
von Partikeln in Flüssigkeiten.
Das war nicht alles.
Ich glaube, dass während er an der translationalen Diffusion arbeitete,
muss ihm irgendwann in den Sinn gekommen sein, dass zusätzlich zu dem, was Herr Brown 1826 sah,
es auch eine Rotationsdiffusion geben muss, denn es war klar, dass es sich um einen zufälligen Prozess handelte.
Sie haben thermisch angeregte Lösungsmittelmoleküle, die die suspendierten Teilchen anstoßen
und das sorgt für diese zufällige translationale Diffusion und daher muss es auch Rotationsdiffusion geben.
Dass muss ihm also im Sommer 1905 in den Sinn gekommen sein,
und im Dezember 1905 veröffentlichte er eine zweite Abhandlung.
Diese Abhandlungen sind 40 Seiten lang, sehr detaillierten Beschreibungen in Deutsch, also sehr leicht für uns zu lesen,
und wir erhalten daraus die Stokes-Einstein-Beziehung.
Die Stokes-Einstein-Beziehung besagt im Wesentlichen, dass es eine Korrelationszeit gibt,
die vom Radius des Schwebeteilchens abhängt.
Dabei handelt es sich bei den Kugeln - ich meine, wenn es nicht sphärisch ist, dann wird es ein bisschen schwieriger.
So ist es also bei Kugeln, die Korrelationszeit ist proportional zum Radius hoch drei,
ist proportional zur Viskosität und invers proportional zur Temperatur.
Und diese Korrelationszeit, in sehr qualitativer Hinsicht,
sagt im Wesentlichen etwas über die Zeit aus, die vergeht, nachdem das System vergisst,
was davor mit ihm geschehen ist.
Okay?
Und diese Korrelationszeit bestimmt alle Schlüsselparameter der NMR,
insbesondere den NOE, den wir für die Entfernungsmessung und die Relaxationszeiten verwendeten.
Diejenigen von Ihnen, die schon einmal in einem MRT-Scanner lagen, erinnern sich vielleicht,
dass Sie T1-gewichtete Bilder von Ihren Kopf oder Ihrem Knie oder T2-gewichtete Bilder erhalten haben.
Diese werden überall verwendet.
Und alle diese Parameter hängen von dieser Korrelationszeit ab.
Jetzt wissen wir sofort warum, wir müssen jetzt noch nicht zu kompliziert werden.
Jetzt verstehen wir plötzlich, warum die MRT funktioniert.
Wir sehen die Resonanz des Wassers, aber wir haben keinen Hintergrund
der Knochen oder der Muskeln, weil dort die Korrelationszeit so lange ist,
dass die Signale zerfallen, bevor wir jemals eine Chance erhalten, diese aufzuzeichnen.
Und deshalb können wir scharfe Bilder des menschlichen Körpers machen, wenn wir auf das Wasser schauen,
denn wir sehen ganz klar die Weichteile, anstatt die Knochen und jetzt verstehen wir es dank Einstein.
Okay?
Es steckt noch es wenig mehr dahinter.
Wenn Sie sich die zeitliche Entwicklung der einzelnen grundlegenden Übergangsoperatoren betrachten,
erhält man komplexe Gleichungen, die die Zeitentwicklung der Kohärenz beschreiben.
Aber dann gibt es, sehen Sie, dann gibt es die Relaxationsraten.
Diese Raten hängen also von der Korrelationszeit ab.
Wenn man es sich näher betrachtet, dann sehen Sie, dass es eine Rate gibt, eine Relaxationsrate,
die der Summe zweier Mengen entspricht und eine andere, die einen Unterschied zwischen zwei Mengen aufzeigt.
Als diese 1963 entwickelt wurde, wurde sie zuerst vom japanischen Physiker Shimizu beschrieben,
betrugen die Magnetfelder etwa 60 Megahertz für die Beobachtung von Protonen.
Ich glaube, dass ich hier ein weiteres Bild habe.
Habe ich eins?
Nein, ich habe keins.
Okay, ich wollte nicht... Was passierte ist, dass dieser Unterschied, als diese Theorie entwickelt wurde,
dieser Unterschied fast das Gleiche wie die Summe ergab.
Okay?
In der Zwischenzeit hat sich die magnetische Feldstärke um das 15-fache verstärkt und die chemische Verschiebungsanisotropie,
die zweite Rate, erhöhte sich etwa proportional zu der Feldstärke.
1997 hatten wir genau die Feldstärke, in der diese beiden gleich waren,
so entsprach diese Rate Null und alles, was wir tun mussten,
war diesen einen Übergang zu wählen, wo diese Rate Null entspricht, um dann das NRM-Spektrum
von der Brownschen Bewegung zu entkoppeln.
Die Theorie wurde also fast 50 Jahre bevor die Technologie zur Verfügung stand, entwickelt,
bevor man es richtig nutzen konnte.
Das Ergebnis war eine Methode, die TROSY, oder transverse relaxationsoptimierte Spektroskopie, genannt wurde,
und es gab eine strenge Begrenzung der Größe der Moleküle, die wir bis etwa 1997 beobachten konnten.
Wir nahmen ganz plötzlich Aufnahmen von Spektren von Partikeln bis zu rund 1.000.000 Molekulargewicht vor,
da nun die NMR-Spektren aus der Brownschen Bewegung abgekoppelt werden konnten.
Und ich glaube, dies bringt mich zum Ende meiner Rede.
Ich habe versucht, Ihnen zu veranschaulichen, dass die NMR wirklich drei verschiedene Disziplinen berührt
die bei dieser Tagung vertreten sind.
Es handelte sich um eine hoch interdisziplinäre Erfahrung diese Technologie zu entwickeln.
Man sollte hier auch nicht vergessen, dass es keine Programmbibliotheken gab,
wo wir Programmenpakete, Routinen, wie es sie heute gibt, erhalten konnten.
Alles musste von meinen Studenten programmiert werden, im Falle der Makromolekularen NMR sowie bei der MRT,
die Software musste von Studenten entwickelt werden.
In meinem Fall programmierten theoretische Physikern, Experimentalphysiker,
unsere eigenen Programme usw.
Es machte also sehr viel Spaß und wir benötigten eine wirklich interdisziplinäre Zusammenarbeit, die schließlich von der Biologie
bis hin zu Computerwissenschaft und theoretischer Physik gelangte.
Danke.
(Beifall)