Leopold Ruzicka

Meine Damen und Herren, ich habe ungefähr 24 Projektionen mitgebracht. Sie müssen nicht jede Formel genau anschauen. Und das hängt auch davon ab, wie weit Sie gewohnt sind, in so einen Urwald von Formeln zu blicken. Man kann immerhin zählen, und wenn es 24 ist, dann sind Sie sicher, dass es nicht mehr lang geht. Nun, ich werde nicht über die Biogenese organischer Naturverbindungen sprechen, sonst könnte man noch bis nächste Woche um die Zeit auch hier sitzen, sondern nur zur Biogenese. Ganz feiner Unterschied. Und dann werde ich mich auch beschränken auf ein enges Gebiet der Biogenese, und zwar ein Gebiet, mit dem ich auch hauptsächlich indirekt und ein wenig auch direkt zu tun hatte. Nun, begonnen hat die Geschichte eigentlich im Jahre 1923. Die Kollegen Karrer und Staudinger waren damals auch dabei. Es war Heinrich Wieland, der kürzlich verstorbene Kollege aus München, der hatte damals einen Vortrag in der Chemischen Gesellschaft Zürich über seine Forschungen auf dem Gebiete der Gallensäuren. Und am Ende des Vortrags meinte er, die Entstehung der Gallensäuren in der Natur, die nimmt ihren Ursprung wahrscheinlich von Fettsäuren. Nun, in der Diskussion ..., ich habe mir vor der Abreise oder vor zwei, drei Wochen eine Abschrift des Protokolls dieser Sitzung geben lassen. Und ich sah, dass in der Diskussion auch Karrer und Staudinger teilgenommen haben, und zum Schluss meine Wenigkeit. Und dann sagte ich ... Einfach so aus dem Moment kam geflogen irgendeine Idee, die nicht einmal schlecht war, wie sich viel später gezeigt hat. Das ist die Geschichte mit den Fettsäuren. Gallensäuren haben 24 Kohlenstoffatome. Wenn man sie aus Fettsäuren ableitet, nun, dann hat man so numerische Beziehungen 16 plus 1/2 16, 18 + 1/3 18 usw. ergeben also 24. Ich sagte damals in der Diskussion, wenn man schon über die Biogenese der Gallensäuren redet, könnte man auch denken, dass Cholesterin der Ursprung ist. Und dass sich das Cholesterin ableitet von einem Triterpen unter Abspaltung von drei Kohlenstoffatomen. Kollege Linus Pauling von weit weg von hier, hält manchmal – oder wenn er einen Vortrag hält, wo er so alte Ideen erwähnt, und wenn sie gut waren – nun, wenn sie schlecht waren, erwähnt man sie nicht – und wenn sie gut waren, dann nennt er das „stochastische Ideen“. Sofern es hier klassisch gebildete Leute gibt, die wissen, woher dieses Wort kommt, dann hätte ich gerne später eine Aufklärung darüber. Also Sie werden sehen, unser ganzer Vortrag wird sich um diese letzte Gleichung hier drehen. Die war damals einfach ..., ich habe sie glücklicherweise schreiben lassen in der Dissertation eines damaligen Schülers. Ich weiß nicht, ob sich Staudinger erinnert an den Rudolph, der bei ihm nachher Doktorarbeit gemacht hat. Das steht in der Dissertation Rudolph drin. Sonst habe ich sie nicht publiziert, ich habe keine Freude an so Schnapsideen zu publizieren. Speziell wusste man damals nicht, ob es richtig war. Nun, man kann die beiden Hypothesen, würde ich mal nennen, die von Wieland die Fettsäure ... Sie war nicht ganz falsch, nicht? Nur nicht in dieser Form. Sie werden das sehen in Beziehungen mit der Biogenese der Fette. In den ersten Auflagen der Einführung in die biologische Chemie oder physiologischen Chemie von Lehnartz findet man über die Möglichkeiten dieser Fettsäurehypothese. Ich habe noch im Staudingerschen Laboratorium die Konstitution der natürlichen Moschus-Riechstoffe aufgeklärt. Vielleicht hätte ich mich gleich vorstellen sollen, denn was heißt schon Rusicka oder Ruzika oder Ruziska oder, weiß ich, wie man das sagt... Ich war einmal beim Schweizer Finanzminister in einer Audienz. Es war damals ein Sozialist und hatte irgendwas zu reklamieren, und bevor die Sekretärin des Amtes das Dossier brachte, fragte (sie) mich: Sagen Sie mir schnell, wofür Sie den Nobelpreis bekommen haben. Nun, ich hatte einmal ..., zufällig bin ich gestoßen auf so große Ringe, die es früher nicht gab, und hatte dann eine Menge davon künstlich hergestellt, das ist Nummer 1. Und Nummer 2, nun, die Geschichte mit den Terpenen, das kommt später hier in dem Vortrag. Und man hat ... das ist Zibeton. Ich glaube, Lehnartz hat auch einmal gesagt, Windaus hätte das vorgeschlagen. Ich weiß nicht, ob es wahr ist, ich habe es nie gelesen. Zibeton, wenn man es so schreibt, wie es hier steht, so sehen Sie, hat es genau die Peripherie des Grundringes von Cholesterin. Na, und dann kann man einfach annehmen, dass sich hier diese vier, diese drei Bindungen bilden, und dann, dass zwei Methylgruppen da eingebaut werden. Und dann hat man diese Verbindung hier. Ich hatte damals bei Zibeton als biogenetische Hypothese vorgeschlagen, es könnte sich ableiten von der Ölsäure. Wenn sich die Ölsäure in der Omegastellung ..., wenn die oxidiert wird, hätte man diese Dicarbonsäure, und die hätte durch Zyklisierung dann dieses Keton [er]geben. Und dieses Keton dann, wie ich schon sagte, diese drei Bindungen bilden und dann dieses Keton [er]geben. Man kann das als biogenetischen Holzweg bezeichnen, denn später hat sich gezeigt, dass es wirklich keineswegs so geht. Es ist nur also ..., ich habe es hier erwähnt als ein Beispiel, wie man in alten Zeiten glaubte man soll das alles Mögliche, was man mit Strichen machen kann am Papier oder ..., dass das so der Natur zugemutet werden darf. Wir werden dann später sehen, die Natur arbeitet streng nach den Regeln der organischen Chemie. Den Applaus hätten Sie für später dann aufbewahren können, wo ich es dann Ihnen wirklich gezeigt hätte. Es ist ein kleiner, anderer Umstand noch hier zu erwähnen. Diese Verbindung, wie sie hier steht, die kommt auch in der Natur vor. Sie entsteht zwar, man kann sagen, ganz sicher nicht so, sondern sie entsteht nach dem Schema der Biogenese des Cholesterins und der Steroide. Prelog hat sie in meinem Laboratorium seinerzeit aus Schweinehoden isoliert. Sie hat keinen Moschusgeruch, sondern so irgendeinen recht unangenehmen Geruch. Wenn aber hier eine Hydroxylgruppe steht an der Stelle, und zwar in Alphastellung hinter der Ebene des Ringsystems, dann hat man einen ganz zarten, feinen Moschusgeruch. Nun, aber das hat gar nichts mit dieser Hypothese zu tun. Sondern man kann nur nebenbei darauf hinweisen, dass Zusammenhänge zwischen Konstruktion und Wirkung sehr mannigfaltiger Art sind. Und bei den künstlichen Moschus-Riechstoffen hat man gesehen, dass es sehr oft ankommt auf ein solches Volumen. Ungefähr ein solches Volumen hier. Sie sehen das Zibeton da und dann die Verbindung, aber sie riecht dann nicht immer nach Moschus ..., oder, es muss hier noch einige Details müssen noch stimmen. Wir gehen dann sofort über zur Besprechung der Triterpen-Hypothese, die da am 11. Mai 1923 so einfach zufällig entstanden ist. Ich habe hier sechs Gleichungen angeschrieben, die sollen die biologische Totalsynthese des Cholesterins kurz andeuten. Und wir werden uns mit einigen dieser Gleichungen etwas eingehender beschäftigen. Biologische Totalsynthese heißt, aus Kohlenstoff. Nun, Kohlenstoff, das heißt Kohlendioxid. Kohlendioxid der Luft geht bei der Assimilation über in Glukose, Glukose wird abgebaut bei der Glykolyse unter Oxidation der Brenztraubensäure zu Essigsäure. Nun, das gehört zur Examensweisheit, dieser Teil hier, wo die Gärung und alles das ..., Milchsäurebildung vorkommt. Weiter haben wir ... Heute ist man fast sicher, dass Mevalonsäure – wir kommen später darauf zurück, was das ist – Mevalonsäure derjenige Körper ist, der aus Essigsäure entsteht und sich kondensiert zu Squalen, einem Triterpen. Und dieses Squalen wird nachher ..., das ist aliphatisch, das wird zyklisiert zum Lanosterin, das schon das Ringsystem des Cholesterins hat und dann kommt diese stochastische Geschichte: Lanosterin wird abgebaut zu Cholesterin. Und wir wollen dann ... Ich glaube, beginnen werden wir, wenn ich nicht irre, mit dieser Gleichung Nummer 5. Das Squalen wurde im Jahre 1916 vom japanischen Forscher Tsujimoto isoliert aus einer Haifischleber. Lange Zeit hat man gemeint, es kommt nur in diesem Leberöl von gewissen Haifischen vor. Später, wo es jetzt berühmt wurde als Ausgangsmaterial oder Zwischenprodukt der Cholesterinbiogenese, hat man es fast überall gefunden. In der Leber ... man sagte zuerst, nur die Tiere fabrizieren es, nachher hat man es auch in Pflanzen gefunden. Nun, die Konstruktionsaufklärung, an der hat hauptsächlich Heilbron gearbeitet. Er kam bis zum Jahr ‘31 zu einigen – drei, vier, fünf möglichen Formeln. Darunter war auch die richtige. Aber er konnte sie nicht beweisen. Dann schaltete sich Karrer ein und hat im Zusammenhang mit den Carotinoiden... ich kann hier nicht darauf eingehen, nur ganz kurz. Karrer hatte die glänzende Idee, dass sich gewisse dieser Terpenverbindungen, wie die Carotinoide, Tetraterpen, Squalen, Triterpen ableiten von einem symmetrischen ..., dass sie ein symmetrisches Bild sind. Und er konnte diese elegante Synthese durchführen, Farnesyl-Bromid mit Metall behandeln und dann wird hier in der Mitte ..., werden nach der Wurtz-Fittigschen Reaktion die beiden Hälften zusammengeschweißt und man bekommt das Squalen. Und es ist dann wohl ein Gemisch. Aber wenn man mit Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff anlagert an die Doppelbindungen, dann bekommt man das kristallisierte Chlorhydrat, Hexachlorhydrat, das identisch ist mit dem aus dem natürlichen Squalen. Wir greifen jetzt etwas vor, und sagen: Wenn Cholesterin aus Squalen entsteht, dann muss die aliphatische Verbindung zuerst vier Ringe bilden. Und da wollen wir sehen: Was weiß man im Laboratorium über die Zyklisierung, über die Ringbildung des Squalens? Nun, das hat Heilbron schon durchgeführt. Wenn man Squalen mit einer Säure behandelt, Ameisensäure kocht oder irgendeiner stärkeren Säure, dann findet nun – hier habe ich die Verschiebung der Elektronen angedeutet durch die Pfeile –, dann beginnt anscheinend die Zyklisierung von beiden Enden gleichzeitig, gleichartig. Und es ist ja ein symmetrisches Gebilde und es entstehen auf beiden Seiten zwei Ringe. Nun, diese Zyklisation, der Typus dieser Zyklisation war schon lange bekannt. Tiemann, der die Veilchenriechstoffe, wenigsten aus Iriswurzel untersucht hat und den künstlichen Veilchenriechstoff Jonon synthetisch bereitete, hat diese Zyklisierung durchgeführt. Das ist vielleicht nicht allgemein bekannt, dass die Zyklisierung nicht durch scharfe Überlegung gefunden wurde, sondern das geruchlose Pseudo-Jonon das wurde gewaschen und die Putzfrauen haben Schwefelsäure, wie so immer, oder hat es auch der ... ich weiß nicht mehr, der Chemiker gemacht, jedenfalls sagte man ihm: Sie riechen ja, Herr Doktor, nach Veilchen. Und nun sind sie der Sache nachgegangen und haben gefunden, dass die konzentrierte Schwefelsäure diese Zyklisation durchgeführt hat. Hier sagte ich Ameisensäure. Also die Natur arbeitet weder mit konzentrierter Schwefelsäure noch mit hundertprozentiger Ameisensäure, sondern sie arbeitet unter dem biologischen pH, nicht bei 100 Grad, sondern bei der Temperatur des betreffenden Organismus. Sie macht die Zyklisation ganz anders. Nicht so wie hier, diese von beiden Seiten beginnende Zyklisation. Es wäre interessant gewesen, hier noch einmal ... Ich habe hier angedeutet durch punktierte Linien die drei Möglichkeiten der Lage der Doppelbindung. Die Zyklisation ließ sich bisher nicht bis ans Ende, bis zur pentazyklischen Verbindung, durchführen. Diese pentazyklische Verbindung ist aber auch bekannt geworden, das wäre diese hier. Diese ließ sich nicht herstellen, Sie werden gleich sehen, warum ich das hier erwähne. Erst vor vielleicht zwei Jahren hat Barton in England aus einem natürlichen tetrazyklischen Triterpen, das sich ableitet vom Tetracyclo-Squalen, da konnte man das... je nachdem, woher man sie erhalten hat. Ich habe hier noch einmal das Pentacyclo-Squalen angeschrieben. Nun, im Jahre 1921 fragte mich eines Tages Staudinger: Was machen Sie jetzt? Dann sagte ich: Ja, jetzt probiere ich einmal was mit den Sesquiterpenen. Dann sagte er: Ja, das sind Gemische, wird schwierig sein. Dann sagte ich: Naja, wenn man sich nur mit leichten Sachen abgibt ... Er hat sich auch mit schwierigen Sachen abgegeben und lange Jahre gekämpft, um die Anerkennung zu erlangen für sein Lebenswerk. Nun, so hab ich mit diesen vielen, vielen Terpenen gearbeitet und dabei auch eine Hypothese verfolgt, die nicht abwegig war und quasi auf der Straße lag, sie wurde nur nicht ernst genommen: dass sich dieser Verbindungen alle ableiten durch Zusammenlagerung von Isoprenresten, das heißt, so fünf Kohlenstoffatomen mit einer endständigen Verzweigung. Und dann habe ich hier angeschrieben, das Triterpen, das zyklischeTriterpen, das als Erstes aufgeklärt wurde, das war ungefähr 1940/41 in der Gegend. Wenn man es vergleicht mit dem Pentacyclo-Squalen, so ist unten alles gleich, bis auf die Doppelbindung, ich meine, das Kohlenstoffgerüst ist ganz gleich. Und nur oben in dem Ring E haben drei Kohlenstoffatome eine andere Lage als hier. Sie sind immer noch... die zwei miteinander und das eine hier. Also es sieht aus, wie wenn eine Umlagerung, wenn Squalen ... Das war so die erste Andeutung für den Zusammenhang zwischen Beta-Amyrin und Squalen. Bei der Aufstellung der Formel ursprünglich hat auch der Gedanke eine gewisse Rolle gespielt, die Dehydrierung und diese Ähnlichkeit mit dem Zyklisierungsprodukt des Squalens. Es wurde dann später eine ganze Menge anderer Triterpene aufgeklärt. Und da wollte ich Sie nur auf eine Tatsache hinweisen: Das sind die drei Hauptgruppen, Vertreter der drei Hauptgruppen. Und überall, auch hier habe ich vergessen, auch E hereinzuschreiben. Beta-Amyrin, Alpha-Amyrin und Lupeol. Wenn Sie die betrachten, so unterscheiden sie sich – ich habe deswegen nur den Ring E geschrieben, weil alles andere ist gleich. Und wenn man den Bau des Ringes E in den drei Fällen miteinander vergleicht, dann kommt man zu einer Ähnlichkeit mit einer Umlagerung, die Meerwein durchgeführt hat. Er hat das Dimethylcyclohexanon, das hier steht, Wasser abgespalten, bekam als Reaktionsprodukt nicht eine Doppelbindung hier, sondern es ging vor sich das, was man ganze Campher-Umlagerung nennt, oder Retropinakolinumlagerung. Die eine Methylgruppe wanderte, das sehen Sie hier, beim Alpha-Amyrin. Und außerdem entstand noch so ein Fünfring mit einer Isopropynylgruppe, nun, das sehen Sie beim Lupeol. Das ist eine Andeutung, dass hier bei diesen Verbindungen irgendeine Umlagerung stattgefunden hat oder hätte stattfinden können oder es war... Es ist nicht zufällig, dass so Sachen so schön übereinstimmen. Wir werden dann gleich später sehen, dass das einen viel tieferen Grund hat. Windaus hat schon lange, schon über 40 Jahre, Cholestan, den Kohlenwasserstoff, der dem Cholesterin entspricht, mit Bromsäure oxidiert und bekam dann dieses Keton, wie es hier steht. Hier abgesprengt und da eine CO-Gruppe. Inzwischen wurden biogenetische Versuche gemacht für die Entstehung des Cholesterins. Der erste Versuch ... Das war erst möglich, wo Isotope zur Verfügung standen. Ich kann nicht eingehen auf die berühmten Versuche von Knop mit der Markierung mit der Phenylgruppe und ein Ausgangsmaterial mit Phenyl markieren und dann schauen, wie es abgebaut wird. Er konnte durch diesen Vergleich den korrekten Mechanismus des Abbaus der Fettsäuren folgern, aber man kann nicht überall Phenylgruppen einführen. Es wird zu stark geändert und die Natur reagiert dann nicht auf solche Verbindungen. Man konnte erst tiefer eindringen in den Thymismus mancher dieser Reaktionen. Und die Entwicklung ist in vollem Gange, nachdem es möglich war, den Wasserstoff durch Deuterium zu ersetzen. Und noch viel wichtiger in der organischen Chemie ist der Ersatz des gewöhnlichen Kohlenstoffs durch das radioaktive C-14. Nebenbei: Der ist nicht gefährlich, man kann ziemlich ruhig damit arbeiten, ohne dass was passiert. Man verpestet höchstens das ganze Labor und findet nachher überall radioaktiven Kohlenstoff, wenn man nicht aufpasst. Ein Schüler von ..., ich sagte ja, Schönheimer und Rittenberg haben den ersten Versuch gemacht. Sie haben eine Maus täglich oder ständig jedenfalls durch zwei Monate etwas D2O, schweres Wasser gegeben. Nach zwei Monaten töteten sie die Maus und isolierten das Cholesterin und fanden dann eine Beziehung dass die Hälfte aller Wasserstoffatome des Cholesterins durch Deuterium ersetzt sind. Nun, das soll heißen, dass das Cholesterin aus sehr kleinen Bruchstücken entstehen muss, denn Deuterium kann anstelle von Wasserstoff nur kommen neben einer reaktiven Gruppe, in der Regel CO-Gruppe. Dann kam Bloch, der mit Essigsäure gearbeitet hat. In diesem Versuch, den ich hier angedeutet habe mit Essigsäure, die im Carboxyl das C-14 enthielt. Er hatte dann aus ... Wenn man einem Versuchstier, einer Ratte zum Beispiel, Acetat gab, ... man soll nicht Essigsäure sagen, denn es ginge nicht. Acetat, die Essigsäure ist nicht gerade zweckmäßig, sondern Acetat. Und dann bekommt man radioaktives Cholesterin. Nun, das ist kein Beweis, dass das Cholesterin aus dieser radioaktiven Essigsäure entstanden ist, denn die Essigsäure geht ja in den Krebszyklus herein, den Zitronensäurezyklus. Und man weiß dann nicht, wie die Sache gegangen ist. Und dann kann von Zitronensäurezyklus sich ja wieder Kohlehydrat ableiten usw. Also man muss, wenn man beweisen will, dass eine Verbindung aus dem radioaktiven Ausgangsmaterial entstanden ist, muss man es abbauen und sehen, an welcher Stelle ... Es dürfen nicht alle Kohlenstoffatome oder irgendwie wahllos markiert sein, sondern sie müssen markiert sein entsprechend irgendeinem vernünftigen Schema. Nun, er hat angefangen mit der Seitenkette und fand dann an diesen Stellen in der Seitenkette Das deutet darauf hin, dass die Geschichte nach dieser Isoprenregel geht. Dass aus zwei Mol Essigsäure entsteht nach verschiedenen Möglichkeiten Aceton aber im Prinzip ist das richtig – Aceton mit Essigsäure hier kondensiert; im Laboratorium geht die Kondensation anders – hier, nicht? Nicht nur in der Seitenkette. Sowohl Bloch und seine Mitarbeiter wie auch verschiedene andere Schulen, die angefangen, sich mit der Biogenese des Cholesterins zu beschäftigen; es sind bis heute eine ganze Anzahl, die haben das alles bis in die letzten Einzelheiten untersucht. Wir werden dann darauf nachher zurückkommen. Vorläufig wollen wir den Gedanken verfolgen: Es wurden sämtliche Kohlenstoffatome vom Cholesterin extra gefasst und geschaut, ob sie radioaktiv sind, nicht ausgehend von einer solchen Essigsäure wie einer solchen, die hier markiert ist. Und das stimmte dann alles überein, wie Sie sehen werden, mit dieser Triterpenhypothese. Aber vorläufig wollen wir uns fragen: Was ist eigentlich diese Verbindung? Das war nur eine schematische Ableitung, die hier eben erlaubt, zu erklären, warum in bestimmten Intervallen und genau dort die Markierung vorliegt. Nun, die Geschichte geht, so wie die Acetessigester-Synthese. Es sind sicher viele von Ihnen hier, die das Praktikum in der organischen Chemie gemacht haben. Es ist immer noch der alte Gattermann, glaube ich, ich weiß nicht, ob schon das neuste herausgekommen ist, das wir schon Jahre erwarten. Jedenfalls wird auch dort sein die Acetessigester-Bildung. Man nimmt Natrium, man weiß, es ist nicht Natrium, sondern das negative Teilchen OC2H5, das da kondensiert. Jedenfalls, man bekommt Acetessigester 0, und das ist das Schema der Fettsäuresynthese. Nur dass dort nicht Ethylester, sondern der Coenzym-A-Ester, also ein Thioester, oder, wie man sagt, Acetylkoenzym-A ... Ein bayerischer Forscher, Lynen, in München, hat sehr große Verdienste, zusammen mit Lipmann – getrennt voneinander, sie arbeiten nicht zusammen, bis auf einmal, wo Lynen Lipmann in Amerika besucht hat – das Acetylkoenzym A hier durch ein Enzym und das Enzym vertritt hier dieses negative Teilchen, ergibt dann Acetyl, Acetoacetylkoenzym A, die CO-Gruppe wird reduziert zu CH2, und zwar so, dass es zuerst reduziert wird zum Alkohol, Wasser abgespalten und dann hydriert. Also so bekommt man aus zwei Essigsäuren Buttersäure. Das kann so weitergehen bis zur Synthese der typischen Fettsäuren mit 16, 18 Kohlenstoffatomen überall. Ich habe das einfach geschrieben, einmal Enzym und unten alles enzymatisch. Es sind spezifische Enzyme notwendig, damit die Reaktionen dann vor sich gehen. Das Koenzym A eben – einer hat gestern von Koenzymen und Apoenzymen gesprochen, also das ist überall so der Fall. Nun, für die Synthese des Ausgangsmaterials für die Entstehung des Isoprenrestes wird das ein wenig anders. Und zwar: Der Acetessigester wird nicht hier reduziert zur Buttersäure, sondern er kondensiert sich mit einem zweiten Molekül Essigsäure. Das abgeleitete Kondensationsprodukt ist dieses hier: Betamethyl, Betahydroxyglutalsäureester des Koenzyms A. Man hat zuerst angenommen, dass dann daraus Aceton entsteht und dieses sich kondensiert mit ... man braucht ja nur verseifen hier und entweder vor der Verseifung oder nachher, in irgendeinem Moment, dass Aceton sich mit Acetylkoenzym A kondensiert. Dann hätte man das hier. Nun, das ist ein Derivat der Dimethylacrylsäure und dass dann zwei Dimethylacrylsäuren sich miteinander kondensieren, das ging ganz nach den Regeln der organischen Chemie, dass sich ... Diese Methylgruppe ist aktiv, hier ... Naja, und so hätte man ein Monoterpen, wenn sich zwei kondensieren, und wenn drei, dann ein Sesquiterpen, Farnesol. Und dann kommt diese Squalen-Synthese von zwei Seiten biologisch durchgeführt. Man ist dann vielleicht zehn Jahre im Dunkeln herumgetappt und hat erst zufällig vor einem Jahr dann erfahren können das, was man heute mit sehr, sehr großer Wahrscheinlichkeit, man kann auch sagen, an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit, aber es ist noch nicht absolut sicher. Man kann ja nur, wenn man Körper ... Man hat nie einen isoliert, einen solchen fünf- oder sechs- Kohlenstoffkörper bei der Biogenese des Cholesterins, sondern schon gleich höhere Stufen. Folkers hatte beim Arbeiten mit Mikroorganismen das Mevalolacton entdeckt, eine einfache, aliphatische Verbindung, die früher unbekannt war. Er hat die Konstruktion aufgeklärt und dann gesehen, das könnte so ungefähr vielleicht der Ausgangsstoff sein für die Synthese von Squalen und Cholesterin. Nun man nennt ... Sie sehen die Verbindung weitet sich hier so ab, dass die eine Gruppe ist reduziert und die andere ..., ich hab jetzt mal geschrieben in folgender organischer Verbindung, ich hab das Koenzym A weggelassen. Das wäre die Mevalonsäure, die dann leicht lactonisiert. Und was man im Laboratorium da nimmt als Ausgangsmaterial für den biologischen Versuch, ist das Mevalolacton. Das kann man synthetisch herstellen und an beliebigen Stellen radioaktiven Kohlenstoff einführen bei der Synthese. In der Regel wird hier an der Stellung 2 ... wir werden später noch sehen ... radioaktiver Kohlenstoff eingeführt und dann verfolgt im Endprodukt, wo dieser radioaktive Kohlenstoff sich befindet. Ja, jetzt kommen wieder wir. Da oben habe ich nur ganz kurz angedeutet diese Isoprenregel, wie man sie nennt, wonach Terpene solche Verbindungen sind, die sich auseinanderschneiden lassen in solche Reste oder sich eben zusammensetzen lassen, also den Rest. Wir haben viele Verbindungen untersucht. Und da stießen wir im Jahre 1952 auf die Beendigung ... Lanosterin hatten wir schon lange untersucht, wurde auch schon im Windauschen Laboratorium ... Viele Leute haben daran gearbeitet. Im Jahr 1952 konnten wir einwandfrei nach klassischen Methoden die Konstruktion aufklären und die widersprach ... Man sagte, das Triterpen hat 30 Kohlenstoffatome und es widersprach der Isoprenregel. Sie sehen hier, alles andere sind solche Isoprenreste, nur hier an dieser Stelle ... Man könnte auch eine andere Stelle wählen, ..., aber hier in der Mitte stößt man immer auf eine Kette von fünf geradlinig aneinanderfolgenden Kohlenstoffatomen. Nun, wenn man so 25 Jahre oder noch länger so eine Hypothese verfolgt und dann stößt man auf eine Ausnahme, dann könnte man zum Beispiel betrübt sein. Aber wir waren also nicht lang betrübt, sondern haben bald gesehen, dass das eine außerordentlich nützliche Beobachtung war. Einmal haben Bloch und Woodward ... Bloch war beschäftigt mit der Überlegung: „Wie wird Squalen zyklisiert, damit Cholesterin daraus entsteht“. Und Woodward hat ihn aufmerksam gemacht, dass in sein Schema die Formel des Lanosterins hereinpasst. Wir werden jetzt gleich das Nähere sehen. Das habe ich abgezeichnet von einer Notiz in dem American Chemical Society Journal, von Woodward und Bloch. Wenn man methyl-markierte Essigsäure nimmt als Ausgangsmaterial – das wären die Methylgruppen –, dann findet man radioaktiven Kohlenstoff dort, wo hier die kleinen Kreise sind. Nimmt man carboxyl-markiertes - nun, das haben wir ja gesehen bei der Seitenkette -, dann findet man radioaktiven Kohlenstoff, wo diese Kreuze sind. Und Lanosterin passt auch herein zwischen Cholesterin und Squalen als Zwischenprodukt, als das Zyklisierungsprodukt. Und zwar bei dieser Zyklisierung – ich sage noch eine zusätzliche Hypothese dann – müssen diese zwei Methylgruppen, die hier sitzen, die müssen hierher gewandert sein oder aber diese eine Methylgruppe müsste einen 1-3-Sprung getan haben nach oben. Das wurde später entschieden, dass es wirklich 1-2-Sprünge sind, zweimal 1-2. Und dann brauchen wir nur diese stochastische Geschichte verfolgen. Dann haben wir im Lanosterin C30, Cholesterin C27. Diese drei Methylgruppen müssen heraus und dann hat man das Cholesterin. Im Jahre 1923 war man noch ziemlich weit entfernt von der Konstitutionsaufklärung der Gallensäuren und des Cholesterins. Von Triterpenen wusste man überhaupt nichts. Das erste, das man zuverlässig aufgeklärt hatte, war Squalen. Und dann kommt die Frage, wie gehen dann die drei Kohlenstoffatome weg? Darauf kommen wir auch noch später zurück. Später hat sich gezeigt, dass noch ein anderes Zwischenprodukt davor kommt, das sogenannte Zymosterin. Lanosterin, wie Ihnen der Name sagt, ist ein Sterin, das mit Wolle etwas zu tun hat, in der Schafwolle kommt das vor. Und das Zymosterin kommt in der Hefe vor, Co-Zymase, Zymosterin, das sind so gleichen Ursprungs, diese Worte. Sie sehen auch, das Zymosterin hat die Doppelbindungen an der gleichen Lage wie das Lanosterin. Diese Doppelbindungen leiten sich ab, automatisch, bei einer genauen Verfolgung der Entstehung von Lanosterin aus Squalen nach den Regeln der organischen Chemie. Und dann beim Übergang von Zymosterin in Cholesterin, Kohlensäureabspaltung ..., also diese Methylgruppen werden als Kohlendioxid abgespalten. Ich hab nun schon verraten etwas, was ich später sagen wollte. Wir können aber gleich dann das ganz erledigen: Es ist nicht nur drei Mol Kohlensäure dabei entstanden, sondern wenn hier markiert war, dann war die Kohlensäure radioaktiv, und wenn die Carboxylgruppe markiert war, war die entstandene Kohlensäure nicht aktiv. Das hat Bloch nachgewiesen. So entsteht zuerst, wenn man mit Hefe arbeitet als zyklisierendes Material, dann bleibt es stehen beim Zymosterol, die Hefe tut nicht weiter umwandeln. Wenn man diese Produkte, wie sie hier stehen, mit Rattenleber behandelt, dann gehen sie in Cholesterin über. Es sind also eine Menge Versuche gemacht worden, sind auch andere Zwischenprodukte isoliert worden, aber ich muss mich hier etwas kurzfassen, schon wegen Ihrer Geduld, Aufnahmefähigkeit und dann winkt das hohe Ideal nach zwölf ... Und ich habe vorhin gezeigt das ursprüngliche Bild von Bloch mit dem schematischen Isoprenrest. Und hier habe ich Ihnen noch einmal Mevalonsäure in Form des Lactons angeschrieben, markiert am Kohlenstoffatom 2, das heißt, demjenigen neben der Carboxylgruppe. Und hier ein Fragezeichen, das heißt Folgendes: Es sind viele Schulen, auch Lynen und andere Arbeiten darüber, um genau zu sehen die einzelnen Stufen, wie die vor sich gehen. Man weiß schon allerhand, aber ich will das hier nicht erwähnen. Man ist noch nicht ganz am Ende. Ich mache rein schematisch: Es gibt dann so einen Rest zum Beispiel, ein Diradikal. Aber wie gesagt, das ist eine rein schematische Angelegenheit vorläufig. Ich kann Ihnen kein genaues Bild geben. Aber was man geben kann, ist die Art der Zusammenlagerung. Ich habe hier für den Ring A etwa zwei Moleküle dieses Isoprenrestes angeschrieben für den Ring A0. Wenn man das so weiter verfolgt, dann bekommt man ein Squalen, das da markiert ist an dieser Stelle und ein Cholesterin, das hier markiert ist. Auch das wurde bewiesen. Die Herren, die das gemacht haben, ich glaube, sie sind nicht hier. Wenn ich ihre Namen nicht hier sage, ist es vielleicht kein Unglück. Es wird publiziert und genau mit Literaturzitaten belegt. So wurde alles nachgewiesen, wurde abgebaut und an dieser Stelle die Radioaktivität gebunden. Also Mevalonsäure ist ..., ja warum glaubt man, dass Mevalonsäure das Richtige ist? Nun, einfach deswegen, weil es die beste Ausbeute gibt an Radioaktivität, wenn man zehnmal so viel wie eine der Essigsäuren, die mit Methyl markierte, gibt eine bessere Ausbeute, als die mit Carboxyl markierte. Und Mevalonsäure gibt noch eine zehnmal bessere. Aber ein Beweis ist es, wie gesagt, nicht. Ja, und jetzt ... Ich sagte, es waren zwei wichtige Dinge, die man aus der Formel des Lanosterins ableiten konnte. Gleichzeitig mit uns hat sich die Zierde der englischen jungen Chemie, Barton, der jetzt Professor an der Technischen Hochschule, wenn ich so sagen darf, Imperial College in London ist, hat sich mit uns um die Wette beworben. Er war manchmal vor uns, aber in diesem Fall blieb er immer einen Schritt zurück. Und wir kamen zur Aufklärung und er sagte: „Ja, wie kann man denn in Zürich eine Formel ableiten, die nicht der Isoprenregel gehorcht?“ Er hat zu stark an die Isoprenregel geglaubt. Und ich habe immer gepredigt, das soll man nicht. Und wenn sie tausendmal sich bewährt hat, beim 1001. Mal muss man sie wieder ganz ernstlich beweisen. Nie ... Eine Aufbauregel kann man niemals als Beweis, sondern als Leitstern, nicht? Und schauen, ob es stimmt oder nicht. Nun, ich kann auch wieder nicht auf die Einzelheiten eingehen. Wir haben dann die Isoprenregel umgewandelt entsprechend dem Stand der Wissenschaft in die sogenannte biogenetische, die etwas aussagt – ich will auch nicht auf Einzelheiten eingehen – die ungefähr für alle Terpene das aussagt, was wir hier für diese Triterpene und Cholesterin noch jetzt erzählen wollen. Das Wichtige war Folgendes: Und dadurch unterscheidet sich die Biogenese hier von allen anderen bekannten Sorten biogenetischer oder biologischer Synthesen in der Natur: Bei Cholesterin und diesen Triterpenen, die haben ... Sie sehen hier habe ich angeschrieben, Lanosterin hat sieben asymmetrische Kohlenstoffatome, Cholesterin und Beta-Amyrin haben deren acht, Friedelin aus dem Kork neun, Alpha-Amyrine und Lupeol, das waren zwei derjenigen, die ich mal zeigte, mit diesen Meerweinschen Umlagerungen, zehn. Nun, von dieser Zahl asymmetrischer Kohlenstoffatome leiten sich so viel optische Isomere ab nach dieser bekannten Regel, die der Anfänger lernt: zwei hoch sieben, acht usw. Also, wir konnten dann durch... Wenn ich sage wir, da waren das hauptsächlich zwei junge Kollegen von mir, ehemalige Doktoranden, Privatdozenten oder im Status der Habilitation, die Herren Arigoni, ein Tessiner und der Herr Eschenmoser, ein Nordschweizer. Die haben fleißig gearbeitet mit Modellen, tief überlegt usw. und konnten dann ein System aufbauen, das zu erklären erlaubt, wieso von 1024 Möglichkeiten für Alpha-Amyrin nur eine einzige entsteht. Das heißt, was wir im Laboratorium erklären konnten, war nur die Entstehung des Racemats. Es sind dann so viele, die Hälfte davon, Racemate bekannt. Wir können erklären, wieso dann 64, 128 usw. Racemate sich ableiten aus Squalen. Nun, die Natur geht da einen Schritt weiter: Sie hat ihr Enzym, mit dem sie arbeitet. Und das ist dann verantwortlich für die Wahl eines der Entantiomeren von diesem Racemat, das nach den Regeln der organischen Chemie herauskommt. Nun, und das konnte man bisher bei keiner einzigen Gruppe von Natur ..., zum Beispiel bei Zucker oder Alkaloiden oder irgendwelcher ... Man kann in vielen Fällen sagen, woher kommt dieser Kohlenstoff, dieser Stickstoff oder die drei Atome kommen von Glykokoll oder irgend so etwas. Aber über die ... Warum gewisse optische Isomere bevorzugt werden, wird man erst erfahren, wenn man weiß, wie die Enzyme im Genauen arbeiten. Hier kann man es sogar ohne Enzym erklären und dem Enzym brauchen wir nur zumuten, die Wahl dieser letzten Feinheit, ob das Rechts- oder das Linksbild das gewählte ist. Ja, Sie haben gesehen, ich habe Squalen so geschrieben, wie wenn es so gewunden wäre, gefaltet wäre mit vorgebildeten Ringen. Dabei kommt es aber sehr darauf an, wenn man die Konfiguration verfolgt, wenn man nur verfolgt die Struktur, das heißt, ohne nach der Konfiguration zu fragen, dann kann man mit so einem Modell arbeiten. Das ist das Bild von Bloch und Woodward. Wenn man aber fragt nach der Konfiguration, dann muss man zu einer Feinheit übergehen, die allgemein bekannt ist, dass ein Sechsring in zwei Grenzformen auftreten kann, natürlich beweglich, entweder in der Sesselform oder in der Wannenform. Das ist eine der Schreibweisen der Wannenform, die obige – ich habe die noch wie Sie sehen von Hand... Das hat mir Freund Arigoni gezeichnet, schön mit der Tusche. Und ich habe oben noch dann schnell, bevor es zum Fotografen ging, eine schöne Wanne gemacht, die auch ..., also schön ist sie auch nicht, aber immerhin ... ähnlicher einer Wanne als das hier. Um Ihnen nur ganz kurz zu zeigen, wie sehr es darauf ankommt, ob wir von einer Sessel- oder Wannenform ausgehen, kann ich Ihnen folgendes Bild zeigen: Hier ist eine beliebige organische Verbindung, also eine mit R1 und R2, und die wollen wir hier zyklisieren. So zyklisieren, wie wir Pseudojonon in Jonon umgewandelt haben und wie wir Squalen zyklisiert haben. Zur Zyklisierung braucht man also ein positives und ein negatives Teilchen. Oder aber, man muss, nachdem das positive Teilchen zyklisiert hat, ein Wasserstoff abspalten. Es hängt von den Bedingungen der Zyklisierung ab. Es kommt auf eine Wasseranlagerung an oder nur eine Isomerisierung, die so vor sich geht, dass sich ein Proton anlagert und dann wieder ein Proton abspaltet. Nun hier nehmen wir an, es ist eine Zyklisierung, die unter milden Bedingungen vor sich geht. Das kann man im Laboratorium auch machen. Und dann hat man ein positives und ein negatives Teilchen. Das positive leitet die Zyklisierung ein und das negative schließt sie ab, indem sie das letzte Kation dann neutralisiert. Geht man wahllos vor, das heißt, man interessiert sich nicht, ob das Sessel- oder Wannenform ist, und man nimmt an, dass sowohl Sessel- wie Wannenform und weiß Gott, was für Formen bei der Zyklisierung beteiligt sind, dann kommt man zu diesem Fall mit vier asymmetrischen Kohlenstoffatomen, Es werden nicht alle gleich viel entstehen, aber in irgendeinem Mengenverhältnis, je nach der Beständigkeit, Leichtigkeit, es kommen da allerlei Gesichtspunkte. Aber theoretisch sind diese 16 möglich und verschiedene davon entstehen auch. Denkt man sich diese Verbindung gefaltet, in Wanne oder Sessel, dann kommt man jedes Mal nur zu einem Racemat. Und zwar muss man noch eine weitere Voraussetzung machen, die dem heutigen Stand der organischen Chemie entspricht. Wenn sich ein Proton an eine Doppelbindung anlagert, dann hat man dafür auch experimentelle Beweise, kinetische Beweise, dass zuerst ein Teilchen entsteht, das nicht sehr langlebig ist und dass man dann – wie man es formulieren soll, weiß man nicht genau, aber man kann es zum Beispiel formulieren so: dass man annimmt, dass dieses A zunächst mit den beiden Enden der Doppelbindung locker gebunden ist. Und solche Teilchen nennt man heute in der Regel nichtklassisches Kation. Und dieses nichtklassische Kation reagiert entweder sofort weiter. Sofort reagieren kann es dann, wenn der Link hier parat ist, wenn er vorgebildet ist. Und das man muss man auch dem Enzym zumuten, dass es diese Kette dann faltet. Und ich werde noch darauf zurückkommen und bemerken, dass man das auch im Labor durchführen kann, ohne Enzym, solche stereospezifischen – in diesen Fällen – Zyklisierungen. Also wir haben hier das nichtklassische Kation und die Zyklisierung geht jetzt vor sich nach der Regel der antiparallelen Zyklisierung, der antiparallelen Addition. Nun, das hängt zusammen irgendwie mit quantenmechanischen Überlegungen. Aber der organische Chemiker läuft dem Physiker immer davon. Wir machen dann aus diesem feinen physikalischen Befunden wieder unserer Bauernregeln und die heutigen Bauernregeln sind viel besser als die vor zehn oder 20 Jahren waren. Sie erklären noch lange nicht alles, denn die Physik muss uns erst wieder nachhinken und beweisen. Entschuldigung, Kollege Hahn, ich habe nicht gedacht, dass Sie hier sind. Es hat mal ein Physiker gesagt, das waren nicht Sie, sondern ein kleinerer Mann: Und diese antiparallele Zyklisierung ... wir wollen jetzt nicht mehr auf Einzelheiten eingehen. Dieses nichtklassische Kation ist deswegen notwendig, weil es die Stereospezifität garantiert. Und wenn man zum Schluss schaut, was dabei herauskommt, dann sehen Sie, was heißt antiparallele Addition: dass sich sowohl also das positive Teilchen, wie die Ringbildung, wie auch die Anlagerung des negativen Teilchens, die sind antiparallel, nicht? Und nehmen wir dann die Wannenform, dann sehen Sie diesmal ein anderes. Das ist immer ein Racemat, bestehend aus rechts und links, in beiden Fällen, immer wieder antiparallel. Auch im Laboratorium gehen Zyklisierungen so, dass diese Bilder bevorzugt werden, aber nicht ausschließlich. Eschenmoser hat im Laboratorium auch eine Zyklisierung bis zum Naphtalin-Derivat stereospezifisch durchführen können, mit gewöhnlichen Laboratoriumsmethoden. Also man mutet dem Enzym nichts, wie könnte man sagen, nichts übermenschliches, überenzymisches zu, wenn man ihm das zumutet, was man im Laboratorium auch schon bei zwei Ringen kann. Und jetzt werde ich Ihnen aufgrund dieser Überlegungen ... Ich werde dann die letzten paar Projektionen liegen lassen und schauen ... Ich konnte erst, ich weiß nicht wann, anfangen, und werde dann auch ungefähr aufhören, wo ich angefangen habe. Ich werde Ihnen jetzt zeigen an dem bestbewiesenen Beispiel, und zwar an dem Beispiel des Cholesterins, werde ich Ihnen zeigen, wie man die Stereochemie des Cholesterins ableiten kann ausgehend von diesen Überlegungen, die ich hier angestellt habe und noch einigen kleinen anderen. Man braucht heute nicht fragen, ob es wahr ist. Denn das Cholesterin entsteht so. Alle Zwischenprodukte entstehen so. Und die Natur weiß mehr als wir über die Physik und die Regeln der organischen Chemie. Wir haben noch viele Tausend oder Millionen Jahre, wenn es nicht schiefgeht, mit allerlei physikalischen Erfindungen, um das alles dann beweisen und genau ... Es wird einmal ein wunder-, wunderbares Bild entstehen über das ... Schade, Butenandt könnte jedes Jahr eine Rede halten über Chemie und Leben. Das wird ... Wir werden immer näher und näher diesen Geheimnissen kommen; es sind unzählige chemische Reaktionen, die da aufeinander abgestimmt sind. Nun ist es wieder ein wenig stochastisch, aber nicht einmal so schlimm, wie damals im Jahr 23. Nun, damit die Stereochemie herauskommt, müssen wir hier gewisse Faltungen annehmen. Und zwar für die Entstehung des Lanosterins und Cholesterins müssen wir Sessel – Wanne – Sessel – Wanne annehmen. Dann kommt man zu diesem Gebilde hier. Ich bitte Sie, es sind vielleicht nicht sehr viele, die das auf den ersten Blick verfolgen können, tun Sie sich bitte nicht anstrengen. Das muss man in Ruhe ... Mein Vortrag soll eine Anregung sein für diejenigen, die Lust haben, das in Ruhe anzuschauen. Es gibt Publikationen darüber, wo man sich ruhig hinsetzen kann, Stunden zubringen, Modelle machen. Und wer das dann begriffen hat, nun, der hat was gelernt. Man kommt dann also zu diesem Sessel – Wanne – Sessel – Wanne. Das sind Kationen, mit den nichtklassischen Kationen. Das lagert sich um wieder in einen Sessel. Was immer als Wanne bleibt, ist der Ring B hier. Und so kommt man auf diese Art zu einem Schluss-Kation, hier nichtklassischem. Und von dem aus passieren dann Verschiebungen, wieder antiparallel und zum Schluss die Abspaltung dieses Wasserstoffs ... Die sind hier alle beschrieben, diese Verschiebungen. Alles antiparallel, 1-2, 1-2-Reaktionen, wo eins weggeht und unten drankommt, das nächste hin und das geht so automatisch wie in einer Maschine. Und dann hat man das Lanosterin. Und hier ist es geschrieben in dieser Form und oben in der normalen Form, wie sie in der Literatur, in den Lehrbüchern Verwendung findet. Jetzt kommt die Geschichte... Wenn Sie sich [das] überlegen mit der Kohlehydrat-Biochemie. Das wurde alles gemacht im tierischen Organismus und im Mikroorganismus. Mikroorganismen sind ganz geeignet. Wenig bei den Pflanzen; es ist viel schwieriger. Alle diese vielen Biochemiker, die einander - Wie sagt man? Alle arbeiten sie an dem armen Cholesterin herum. Nun, das macht nichts, so haben sie alles bis zur letzten Einzelheit bewiesen. Und ich sagte zu Arigoni, also unser Laboratorium ist verpflichtet zu schwitzen und auch etwas mit den Pflanzen machen. Das ist viel schwieriger. Die Ausbeuten sind geringer. Und dann, der Pflanze kann man nicht einfach so Mevalonsäure injizieren. Nun, Arigoni hat dann Sojabohnen genommen. Die Sojabohnen produzieren Triterpene vom Oleanolsäure-Typus. Das ist Oleanolsäure, und da habe ich eines davon, das Sojasaponin angeschrieben mit drei oder vier Hydroxylgruppen. Vorhin hätte ich noch so einige wunderbare Einzelheiten erwähnen können, aber das tut mir leid, dass die Zeit nicht gelangt hat. Arigoni konnte so, ausgehend von Mevalonsäure die radioaktiv markiert war. Und wenn man aus diesem Squalen ableitet nach den gleichen Gesetzmäßigkeiten, die ich vorhin erwähnt habe, dann kommt man zu einem so markierten. Das ist noch nicht bis in die letzten Einzelheiten bewiesen, das ging auch beim Cholesterin nicht auf einmal. Es wird noch weiter daran gearbeitet. Aber die bisherigen Resultate zeigen, dass es damit übereinstimmt. Und Arigoni konnte noch etwas mehr dabei beweisen als diese ganzen Cholesterin-Biosynthetiker, und zwar nicht weil er viel gescheiter ist, sondern weil er hier eine Verbindung hat, wo die beiden Gruppen verschieden markiert sind. Ich will Sie nur auf eine Feinheit aufmerksam machen: Wenn Sie sich erinnern an dieses Diradikal, das nur als Bild aufzufassen ist, da waren hier also die beiden Endstellen und hier die Methylgruppe. Nun, es ist nicht so, dass diese Methylgruppe die hier ist, sondern es ist umgekehrt. Diese Methylgruppe hier liefert das DH2OH, es wird nachträglich hereinoxidiert. Und aus diesem Umstand (auf Einzelheiten kann ich wieder nicht ..., tut mir leid, dass ich das so oft sagen muss, auf Einzelheiten kann ich nicht eingehen. Ich wollte Ihnen ein gesamtes Bild geben) kann man auch folgern, mindestens für den Ring A, dass sowohl die Squalen-Zyklisierung wie auch die weiteren Einzelheiten hier streng sterisch kontrolliert sind. Und zum Schluss habe ich nur noch ... (Sehen Sie, aber das will ich Ihnen gar nicht zumuten.) Bei der Entstehung von den Soja-Sapogeninen ist die Faltung Sessel – Sessel – Sessel – Sessel – Wanne. Und dann geht die Wanne immer wieder über den Sessel. Also zunächst ein nichtklassisches 1-2-3-4 über Sessel und dann im Ring 5 wieder zuerst in Wanne und dann hier in Sessel. wie sie hier angeschrieben sind. Man könnte wieder prophezeien, dass alle diese Triterpene, die man so ableiten kann, in der Natur vorkommen. Seit wir diese Regel aufgestellt haben, wurden fünf, sechs neue solche Triterpen-Arten gefunden. Die stimmen alle überein. Stimmen auch zum Beispiel ... eines kommt hier herein. Das merkwürdigste ist das Friedelin im Kork, da finden von dem ursprünglichen Kation Wanderungen... Immer wieder diese 1-2-antiparallelen Wanderungen bis in den ersten Ring, bis hierher, also alles von Anfang bis Ende verschiebt sich um einen. Und dann gibt es Zwischenglieder, die hier angeschrieben sind und auch noch solche, die hier nicht stehen, die man erst im Laufe des Jahres gefunden hat. Und wahrscheinlich, sogar in der National Gallery hat der Chemiker aus Langeweile den... Also glücklich derjenige, der eines Tages eine Verbindung finden wird, die nicht hereinpassen sollte. Ich zweifle aber sehr. Und der hat dann die Chance, noch in eine weitere Feinheit hereinzukommen. Ich danke Ihnen für die Aufmerksamkeit und bitte Sie um Entschuldigung, dass ich Ihnen 24 Bilder vorgeführt habe.