Small Molecules

Our body is a complicated system of different organs, compartments and control stations. If you compare it to a highly-developed city with its different districts, logistic intersections and administrative centres, biomolecules could be regarded as an indispensable part of the crew that keeps the city running. And the crew is busy. Small molecules serve as nutrients providing both energy and building blocks for the city’s maintenance, growth and development. As neurotransmitters, hormones or pheromones they are engaged in the city’s communication service. And as vitamins they support essential tasks of the city’s administration. As different as all these small members of the city’s management crew are in function and chemical structure, they have one thing in common. Their atomic mass is lower than 900 Dalton, a threshold that is far exceeded by large molecules such as DNA or proteins. Small biomolecules may either be produced by the body itself or enter it via inhalation, absorption through the skin or food. So with every bite that enters our mouth we take up large amounts of small molecule nutrients such as carbohydrates and lipids, which are both fuel and building material for our body. The large amount of carbon in carbohydrates and lipids is of crucial importance for obtaining energy: Through different chemical pathways our body converts complex, carbon-based macronutrients into smaller, stable compounds – as if a chemical puzzle fell into small pieces to generate energy. Lipids also fulfil constructive tasks such as building cell membranes. No other group of small molecules has led to more awards than vitamins. Eight Nobel laureates owe their Prizes directly to work on the discovery, isolation or structural characterization of novel vitamins. It started with the 1929 Nobel Award in Physiology or Medicine, which went to Frederick Hopkins and Christiaan Eijkman for their discovery of vitamin A and B1. Although the scientists were not able to isolate both substances, they pointed out that food containing them such as milk and brown rice could cure certain conditions arising from an unbalanced diet. Richard Kuhn 1952: Evidently, breast milk contains everything that is essential for the newborn to thrive. When, in 1909, Wilhelm Stepp in Strassburg and then Frederick Gowland Hopkins in England tried to raise young mice and young rats on a diet consisting of highly purified protein, fat, carbohydrate and mineral salts, they found it did not work. The animals died. By contrast, the animals developed well when milk was added to this diet. That is more or less what you might expect. But the experiments also led to an unexpected observation, namely that even “astonishingly small amounts of milk”, as Hopkins put it, were sufficient to supply the animals with what he himself called accessory nutrients, but which soon became known as vitamins.“ Today we know 13 different vitamins; they are classified by their biological and chemical activity. They work, for example, as cofactors for enzymes or as antioxidants. The latter protect the cells against free radicals which can cause severe damage. Antioxidants make sure that the traffic in our body-system runs smoothly as does the most famous vitamin of all, vitamin C, also known as ascorbic acid. A lack of it can cause scurvy, once prevalent among sailors. Long sought after since the middle of the 19th century, it was first isolated accidently by the Hungarian scientist Albert von Szent-Györgyi. He received the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1937 while Walter Howarth received the Nobel Prize in Chemistry for synthesizing vitamin C in 1934. Besides nutrition signal transduction is another important field starring small molecules. For many years scientists had intensely debated whether neural connections were electrical or chemical in nature until the pharmacologist Otto Loewi in 1920 demonstrated the hybrid electrochemical nature of nervous signalling in a famous experiment. He isolated two still beating frog hearts in separate vessels containing a saline solution. In one heart he electrically stimulated the vagus nerve which slowed down the heartbeat. Loewi then took some of the solutions surrounding this heart and poured it over the second heart. Although this heart had not been electrically stimulated, it immediately began to beat more slowly, too. Obviously, the electrical stimulation had triggered the release of a chemical substance into the solution that acted as a neurotransmitter. Later it turned out that this small molecule was acetylcholine, the principal neurotransmitter of the parasympathic nervous system. In 1936 Loewi received the Nobel Prize in Physiology or Medicine together with Henry Dale, who had first identified acetylcholine in 1914. Nobel Laureate Erwin Neher, who received a shared Prize for his work on ion channels in 1991, summarized current knowledge on synaptic transmission in one of his Lindau lectures as follows: Erwin Neher 2011: “And this information, of course, when it was combined with the electron microscopic evidence at that time that in the nerve terminals there are this little structures, these little granules called synaptic vesicles, this combined led to our current understanding of what a synaptic transmission is, namely that a nerve impulse causes the influx of calcium ions. I mean this was… An underlying observation was that the strength of the signal is so critically dependent on extracellular calcium concentration. So this is calcium entering the nerve terminal as a consequence of the action potential. The calcium makes vesicles fuse with the plasma membrane and the vesicles are filled with neurotransmitter which defuses to the postsynaptic membrane. The neurotransmitter opens channels in the postsynaptic membrane and so this again causes an electrical signal in the postsynaptic membrane. So we have this relatively complex process, an electrical signal being translated into a chemical signal and back again to an electrical signal.” Long distance signal transduction within our body is conducted by hormones, which show a wide range of structural variety and are therefore involved in many physiological processes. Around 150 of them are known today. Hormones are synthesized for example in the brain, the thyroid gland and the sexual organs. Many of them are small biomolecules. The first Nobel Prize for research on small molecule hormones was awarded to the German scientist Adolf Butenandt in 1939 for his work on sex hormones. He had isolated the sex hormone oestrone, which belongs to the class of steroids. Other hormones belong to different chemical classes. Our olfactory system is also sensitive for small molecule signals. It is able to recognize a set of around 10.000 odours which are all composed from a number of 1.000 small molecule odorants. These odours are kind of all-rounders. Some may warn us of immediate dangers, others tells us about the quality of food or, in the case of pheromones, even with whom we want to have sex. Adolf Butenandt 1960: „I would like to describe an elegant experiment from the recent literature which was carried out on Chinese silkmoths. Males of this moth species were marked individually and released from a moving train at various distances from the home location, at which a female of the species was kept in a gauze cage. From a distance of 4.1 kilometres, 40% of the released males, and from a distance of 11 kilometres 26% returned to the female.“ In 1959 it was Adolf Butenandt again who succeeded in isolating the first pheromone, bombykol, from 500.000 female silk moths and after 20 years of lab work. The contribution of small molecules to our health is obviously essential. But even today not all of them have been identified. One thing though seems to be sure: Small things matter.

Unser Körper ist ein kompliziertes System aus verschiedenen Organen, Abteilungen und Kontrollstellen. Wenn man ihn mit einer hochentwickelten Stadt mit ihren verschiedenen Vierteln, Verkehrsknotenpunkten und Verwaltungszentren vergleicht, könnte man die Biomoleküle als unverzichtbaren Teil der Belegschaft sehen, die die Stadt am Laufen hält. Und diese Belegschaft ist pausenlos beschäftigt. Kleine Moleküle dienen als Nährstoffe und liefern somit Energie sowie die Bausteine, die zur Instandhaltung, zum Wachstum und zur Entwicklung der Stadt benötigt werden. Als Neurotransmitter, Hormone oder Pheromone sind sie Teil des städtischen Kommunikationsservices. Und als Vitamine unterstützen sie die städtische Verwaltung bei ihren Aufgaben. So verschieden all diese kleinen Helfer der Stadtverwaltung in ihrer Funktion und chemischen Struktur auch sein mögen, sie haben doch alle eine Sache gemein: Ihre Atommasse ist kleiner als 900 Dalton, Eine Schwelle der von großen Molekülen wie Proteinen oder der DNS weit überschritten wird. Kleine Biomoleküle können entweder vom Körper selbst produziert werden oder aber durch Einatmen, über die Haut oder als Bestandteil der Nahrung in den Körper gelangen. Wir nehmen also über den Mund mit jedem Bissen eine große Menge kleiner Nährstoffmoleküle wie z.B. Kohlenhydrate und Fette auf, die Treibstoff sowie Baustoff für unseren Körper sind. Die große Menge an Kohlenstoff in den Kohlenhydraten und Fetten ist für die Energiegewinnung von essentieller Bedeutung. Über verschiedene chemische Reaktionswege wandelt unser Körper auf Kohlenstoff basierende Makronährstoffe in kleinere, stabilere Verbindungen um - als ob ein großes Puzzle in kleine Teile zerfällt, um Energie zu generieren. Fette erfüllen auch strukturelle Aufgaben wie z.B. bei der Bildung der Zellmembranen. Keine andere Gruppe kleiner Biomoleküle führte zu mehr Auszeichnungen als die Vitamine. Acht Nobelpreisträger verdanken ihre Auszeichnung unmittelbar der Arbeit an der Entdeckung, Isolierung oder Beschreibung der Struktur von neuen Vitaminen. All dies begann mit dem Nobelpreis für Medizin oder Physiologie des Jahres 1929, der an Frederick Hopkins und Christiaan Eijkman für ihre Entdeckung der Vitamine A1 und B1 verliehen wurde. Obwohl die Wissenschaftler nicht in der Lage waren die beiden Substanzen zu isolieren, legten sie doch dar, dass Nahrung, die die Substanzen enthielten wie z.B. Milch und Naturreis, bestimmte Erkrankungen heilen konnte, die aus einer unausgeglichenen Ernährung resultierten. Richard Kuhn 1952: "Normalerweise leben alle Säugetiere nach ihrer Geburt kürzere oder längere Zeit ausschließlich von der Milch der Mutter. Offenbar enthält die Muttermilch alles, was für das Gedeihen des Neugeborenen wesentlich ist. Als im Jahr 1909 Wilhelm Stepp in Straßburg und dann Frederick Gowland Hopkins in England versucht haben, junge Mäuse und junge Ratten aufzuziehen mit einer Nahrung, die aus hoch gereinigtem Eiweiß, Fett und Kohlenhydrat sowie aus Mineralsalzen bestand, da zeigte sich, dass das nicht geht. Die Tiere gingen ein. Sie entwickelten sich dagegen gut, wenn man ihnen über dies noch Milch gab. Das durfte man wohl mehr oder minder erwarten. Aber die Versuche hatten auch ein unerwartetes Ergebnis, nämlich die Erkenntnis, dass schon erstaunlich geringe Mengen, astonishingly small amounts of milk, wie Hopkins sagte, ausreichend waren, um den Tieren das zuzuführen, was er selbst akzessorische Nährstoffe genannt hat, und was bald darauf den Namen Vitamine erhalten hat." Heute kennen wir 13 verschiedene Vitamine. Sie sind gemäß ihrer biologischen und chemischen Wirkungsweise klassifiziert. Sie dienen beispielsweise als Cofaktoren für Enzyme oder als Antioxidantien. Antioxidantien schützen die Zellen vor freien Radikalen, die schweren Schaden verursachen können. Sie stellen sicher, dass alles in unserem Körper reibungslos verläuft und auch das allerberühmteste Vitamin, das Vitamin C, das auch als Ascorbinsäure bekannt ist, trägt seinen Teil dazu bei. Ein Mangel an Vitamin C kann Skorbut verursachen, der einst unter Seemännern verbreitet war. Nachdem seit der Mitte des 19. Jahrhunderts lange danach geforscht wurde, wurde es schließlich vom ungarischen Wissenschaftler Albert von Szent-Györgyi versehentlich isoliert. Im Jahr 1937 erhielt er den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie, während Walter Howarth im Jahr 1934 für die Synthese von Vitamin C den Nobelpreis für Chemie erhielt. Neben der Ernährung ist die Signalübermittlung ein weiteres wichtiges Gebiet, in dem sich kleine Moleküle hervortun. Viele Jahre hatten Wissenschaftler intensiv debattiert, ob neurale Verbindungen elektrischer oder chemischer Natur seien, bis 1920 der Pharmakologe Otto Loewi die hybride elektrochemische Natur der Nervensignale in einem berühmten Experiment aufzeigte. Er isolierte zwei noch schlagende Froschherzen in verschiedenen Behältern, die eine Salzlösung enthielten. Bei einem der Herzen stimulierte er den Vagusnerv elektrisch, wodurch der Herzschlag verlangsamt wurde. Loewi nahm dann ein wenig von der Lösung, die dieses Herz umgeben hatte, und goss sie über das zweite Herz. Obwohl dieses Herz nicht elektrisch stimuliert worden war, begann es sofort ebenfalls langsamer zu schlagen. Offensichtlich hatte die elektrische Stimulation die Ausschüttung einer chemischen Substanz, die als Neurotransmitter agierte, in die Salzlösung ausgelöst. Es stelle sich später heraus, dass dieses kleine Molekül Acetylcholin, der Hauptneurotransmitter des parasympathischen Nervensystems, war. den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie. Der Nobelpreisträger Erwin Neher, der 1991 einen geteilten Nobelpreis für seine Arbeit auf dem Gebiet der Ionenkanäle erhielt, fasste den aktuellen Wissensstand im Hinblick auf die synaptische Übertragung in einem seiner Lindauer Vorträge folgendermaßen zusammen: Erwin Neher 2011: "Und diese Information natürlich, als sie mit den zu dieser Zeit vorliegenden Beweisen aus dem Elektronenmikroskop zusammengeführt wurde, dass in den Nervenendigungen diese kleinen Strukturen vorliegen, diese kleinen Körnchen, die sich synaptische Vesikel nennen, dies zusammengefasst führte zu unserem jetzigen Verständnis dessen, was eine synaptische Übertragung ist, nämlich dass ein Nervenimpuls einen Zustrom von Kalziumionen verursacht. Ich denke das war... Eine zugrundeliegende Beobachtung war, dass die Stärke des Signals entscheidend von der Kalziumkonzentration außerhalb der Zelle abhängt. Dies ist also Kalzium, das infolge des Aktionspotentials in die Nervenendigungen eindringt. Das Kalzium lässt die Vesikel mit der Plasmamembran verschmelzen und die Vesikel sind mit Neurotransmitter gefüllt, der sich dort löst und zur postsynaptischen Membrane wandert. Der Neurotransmitter öffnet Kanäle in der postsynaptischen Membran und dies löst somit ein elektrisches Signal in der postsynaptischen Membran aus. Wir haben also diesen relativ komplexen Prozess: Ein elektrisches Signal wird in ein chemisches Signal übersetzt und wieder zurück in ein elektrisches Signal." Die Signalübertragung in unserem Körper über lange Distanzen wird durch Hormone ausgeführt, die eine große strukturelle Vielfalt aufweisen und deshalb an vielen physiologischen Prozessen beteiligt sind. Heute sind etwa 150 von ihnen bekannt. Hormone werden zum Beispiel im Gehirn, der Schilddrüse und den Geschlechtsorganen gebildet. Viele von ihnen sind kleine Biomoleküle. Der erste Nobelpreis für die Forschung auf dem Gebiet der Hormone wurde 1939 an den deutschen Wissenschaftler Adolf Butenandt für seine Arbeit mit Sexualhormonen verliehen. Er hatte das Sexualhormon Östren, das zur Klasse der Steroide zählt, isoliert. Andere Hormone gehören anderen chemischen Klassen an. Auch unser Geruchssinn ist sensibel für die Signale aus kleinen Molekülen. Er kann zwischen etwa 10.000 Gerüchen unterscheiden, die alle aus tausend verschiedenen kleinen Geruchsstoffmolekülen zusammengesetzt sind. Diese Geruchsstoffe sind gewissermaßen Alleskönner. Einige warnen uns vor unmittelbaren Gefahren, andere informieren uns über die Qualität unseres Essens oder im Falle der Pheromone sagen sie uns sogar, mit wem wir Sex haben möchten. Adolf Butenandt 1960: "Ich möchte einen schönen Versuch aus der neueren Literatur erwähnen, der an chinesischen Seidenspinnern gemacht wurde. Männliche Falter dieses Schmetterlings wurden einzeln markiert und aus einem fahrenden Eisenbahnzug in verschiedene Entfernungen vom Ausgangsort frei gelassen, an dem sich unter einer Gaze-Glocke ein Weibchen der Art verbarg. Aus 4,1 Kilometer Entfernung fanden noch 40 Prozent, aus 11 Kilometer Entfernung noch 26 Prozent der ausgesetzten Weibchen... ähm, Männchen zu ihrem Weibchen zurück." das erste Pheromon, das Bombykol, aus 500.000 weiblichen Seidenspinnern zu isolieren. Der Beitrag kleiner Moleküle zu unserer Gesundheit ist offensichtlich lebenswichtig. Aber selbst heute sind noch nicht alle von ihnen identifiziert worden. Eines scheint jedoch sicher: Auch kleine Dinge zählen.

Abstract

Small molecules serve as nutrients and thus provide both energy and building blocks required for the body’s maintenance, growth and development. This Mini Lecture explores the Nobel Prize awarded discoveries and the structural characterization of small molecules such as vitamins, hormones and neurotransmitters.