Thank you very much, it's been 25 years since Harold Varmus and I received the Nobel prize
and I'm embarrassed to admit this, this is my first appearance at the Lindau meeting.
I certainly confess I should have come sooner
but on other hand the lengthy interval allows the opportunity to look back and see
not only what the foundation might be for a Nobel discovery
but the extraordinary ramifications that it can have over the ensuing quarter of a century.
In 1966 at the age of 85 Peyton Rous received the Nobel Prize for his discovery of a virus that causes sarcomas in chickens,
work that he had performed 55 years earlier.
He opened his Nobel lecture with the following comments:
As flesh of his own flesh which is somehow been rendered proliferative, rampant, predatory and ungovernable.
Tumours are the most concrete and formidable of human maladies.
Yet despite more than 70 years of experimental study they remain the least understood.
What can be the why for these happenings?"
Well we now know the why for these happenings: cancer arises from the malfunction of genes.
The malfunction takes 2 forms.
Gain of function, effecting genes known collectively as proto-oncogenes
and loss of function affecting genes known as tumour suppressor genes.
My purpose today is to sketch the history of how this paradigm took shape and where it has led us.
It is a story that's really rich with illustrations of how science proceeds.
Now the genetic paradigm for cancer has been more than a century in the making and a number of clues set the stage.
First, and the earliest and really most fundamental, was the fact that malignancy is a durable cellular phenotype.
Rudolf Virchow is a 19th century pathologist and polymath who took note
that the cells of multiple metastases in an individual all resemble one another as well as the cells in the primary tumour.
He concluded that all these cells might have had a common origin,
which in turn implied a large number of cellular divisions throughout which the malignant phenotype had been preserved.
This line of thinking persuaded Virchow that the newly emerging and still very controversial theory of the cell was correct:
all cells indeed come from cells.
And he became the most ardent and effective advocate for that theory.
And now consider HeLa cells.
In 1952 Henrietta Lacks was treated for cervical carcinoma at John Hopkins University.
And without her knowledge cells from her tumour were placed into tissue culture
where they have thrived to this day and are widely used in medical research around the globe.
Someone who must have had some time on their hands has computed that the cells have now grown to an accumulate bulk of 20 tons.
They remain highly malignant and they seem to be almost everywhere.
An astonishing number of allegedly unique cell lines are in reality contaminated with or composed entirely of HeLa cells
Henrietta Lacks and her immortal remnants have become a coloss celeb in the United States
because of a book about them that has now been in the New York Times best seller list for more than a hundred and sixty weeks.
Conclusion, the durability of the malignanat phenotype has to suggest a genetic underpinning.
The second clue was the discovery that many causes of cancer are in fact directly mutagenic.
The existence of external agents that cause cancer was established gradually over the course of more than two centuries.
The culprits included both chemicals and radiation.
The initial evidence was limited to guilt by association
for example individuals who spent an exceptional amount of time in the sun were unusually prone to skin cancer.
In due course however experimentalist wade in.
the 4th developed a highly invasive sarcoma at the side of the radiation after a hiatus of more than 12 months.
However frail the experiment now seems to us, it is still viewed as the first induction of cancer in an experimental animal.
Clunet was inspired to do the experiment of course by the occurrence of malignant skin cancer
in the early researchers with X-rays, whom he described as I quote "victims of their own radiological imprudence".
And then Ernest Kennaway in Britain refined that discovery by purifying a carcinogenic agent from coal tar,
identifying it as benzanthracine and then synthesising benzanthracine from scratch and showing that it was indeed carcinogenic.
So the discovery of external carcinogens immediately raised the question of, How do they work?
The first insight came from H. J. Muller when he demonstrated that X-rays caused mutations in fruit flies.
He concluded his first report of this finding, the very last sentence,
with a suggestion that mutation might explain the cancers elicited bioradiation - the thought fell on deaf ears.
Within a decade, however, the carcinogen Methylcholanthrene was shown to be mutagenic in mice
and then in the early 1970 Bruce Ames and others demonstrated
that many chemical carcinogens are mutagenic when applied to bacteria or eukaryotic cells.
When all is said and done at that point, however,
none of this produced a consensus that mutation of genes might be responsible for cancer.
Meanwhile a third clue was making its self known.
Cancer cells have both numerical and structural abnormalities of chromosomes.
It has become essential to begin this story with the German biologist Theodor Boveri.
Inspired by observations that he made with fertilised eggs sea urchins and worms
Boveri joined William Sutton in the United States as the first to recognise that chromosomes are the physical carriers of heredity.
And then in a stunning feat of imagination, without ever laying hands on a cancer cell,
Boveri conceived the idea that gain and loss of chromosomes might be responsible for cancer.
A circumstance we now call aneuploidy and we know to be common in cancer cells.
He developed this idea in a monograph that was published in 1914.
It went unappreciated at the time, it is now considered a classic to the biological literature,
and that's my own prized copy up there on the screen.
Boveri's theoretical incrimination of chromosomes in cancer lay fallow until 1961.
When the pathologist Peter Nowell recruited the graduate student David Hungerford
to help him use the nascent technique of kariotyping to explore the chromosomes of leukaemia.
They uncovered a miniature chromosome that was consistently present in the cells of chronic myeloid leukaemia:
the Philadelphia chromosome, named for the city in which it was discovered.
Janet Rowley would eventually show
that this miniature chromosome is the product of what we call a reciprocal translocation between chromosomes 9 and 22.
The two chromosomes swap pieces of themselves.
Hungerford was a heavy smoker who died prematurely of lung cancer.
But Nowell and Rowley lived to see their remarkable discovery give rise to a dramatic therapeutic advance:
the wonder drug Glivec
which has literally transformed the treatment of the disease in which the Philadelphia chromosome was first discovered.
Gradually translocations in other forms of leukaemia came into view
but for quite a while chromosomal translocations were thought to be exclusive to leukaemias.
That proved to be a misapprehension created by the relative difficulty of karyotyping solid tumours.
Having mitigated that difficulty we now know that abnormalities of both chromosomal number and structure
are prevalent in virtually all malignancies, as exemplified by this kariotype of colon cancer.
It is sheer mayhem and it is easy to imagine that this might disturb the behaviour of a cell.
The fourth clue strikes at the heart of the matter: Cancer is sometimes heritable.
In 1866 the neurosurgeon and anthropologist Paul Broca took time out to sketch the medical pedigree of his wife's family
and found himself confronted with an inherited predisposition to breast cancer.
Or perhaps alternatively to an environmental effect.
Broca went on to expand this observation by identifying multiple human pedigrees in which cancer seemed to be inherited.
It was an insight far ahead of its time.
We now know that perhaps 10 percent of human cancer is familial.
Inherited in a Mendelian dominant manner but paradoxically usually transmitted by a recessant genetic lesion,
and we'll talk a little bit about that later.
The tumour type in cancer families is determined by the responsible genetic lesion.
In this family the inherited disease is inevitably breast cancer.
But here in another family pedigree it's riddled with diverse forms of cancer.
The explanation for these differences lies mainly in the nature of the responsible gene.
The well known BRCA1 gene in the case of the breast cancer family
and the gene known as GP53 in the case of this family with multiple kinds of cancer.
The truth is we don't fully understand the tissue specificity.
Now a fifth clue was provided by the discover that inherited defects in DNA repair created a predisposition to cancer.
The first example came from the study of patients with Xeroderma Pigmentosa
who inherited a horrendous predisposition to skin cancer elicited by sunlight.
Witness this unfortunate Israeli patient.
In 1968 at UCSF the year I moved there,
James Cleaver reported that individuals with Xeroderma Pigmentosa had inherited a defect in the machinery
that normally repairs the DNA damage inflicted by ultraviolet light.
It was an easy leap to suspect that unrepaired DNA might be a seed bed for cancer.
In the ensuing years other defects in the response to DNA damage had been implicated in both
inheritable and what we call sematic non-inherited cancer.
These diverse clues were all at hand by the late 1960s.
But many still turned a blind eye, Peyton Rous among them.
Rous was not enamoured of the genetic explanation for cancer to say the least.
He put his distaste for the explanation into his Nobel lecture.
Here's another quote -
somatic mutations as these are termed.
But numerous facts, when taken together, decisively exclude this possibility.
This explanation acts as a tranquiliser on those who believe it."
Rous died in 1970, just in time to avoid the embarrassment of seeing his dogmatism rudely upended.
And ironically the upending began with a virus that he had discovered, which brings us to my part of the story.
When I began my research career in 1968 I was working on polio virus.
But a new found colleague at UCSF Warren Levinson introduced me to Rous sarcoma virus.
I really knew nothing about it before.
Here is what I saw.
Infection of chicken cells with the virus converts them to a facsimile of cancer cells within 24 hours.
Put the infected cells into a chicken and they will quickly grow into a lethal tumour.
It seemed to me that the virus of Peyton Rous represented a promising handle on the door to the mysteries of cancer.
It was a simple and tractable experimental system, whose biological properties were well described:
It was capable of rapidly converting cells from normal to cancerous growth.
There was a quantitative assay for the virus in-vitro which made the virus amenable to genetic analysis.
The virus could be purified in really large quantities facilitating physical and biochemical analysis and it was safe to use.
This virus did not infect human cells.
At the time Rous sarcoma virus posed 2 great puzzles:
First, it appeared that the viral genome was established as a heritable property of the host cell.
How could this happen with a virus whose genome is composed of RNA not DNA?
Second the virus is capable of rapid transformation as I illustrated.
How is that accomplished?
The first puzzle was solved in two steps.
The discovery of reverse transcriptase which copies the viral RNA into DNA, that occurred in 1970.
And the demonstration that the DNA product of reverse transcription is integrated into the chromosomal DNA of the host cell,
where it is perpetuated and expressed as an unwelcome addition to the cellular genome.
The demonstration of integration was the first research that Harold Varmus performed
after joining me as a postdoctoral fellow in 1970 and we were to work together as co-equals for more than a decade.
Meanwhile genetic analysis had revealed that Rous sarcoma virus actually possesses a gene, an oncogene,
devoted solely to the malignant transformation of cells.
The oncogene was dubbed src for the sarcomas that it elicits in chickens.
And remarkably src plays no role in viral replication.
That is the job of the other genes in this exquisitely compact and efficient genome.
So src raised a evolutionary puzzle.
If it is irrelevant to viral replication, why is it there?
Given the intimate interaction between viral and cellular genomes that Harold and I had studied
it occurred to us that Rous sarcoma virus might have acquired src from the cells in which it replicates.
Harold and I set about to test this idea.
To do so we devised a DNA probe that could detect the src gene with great sensitivity and specificity
and then assayed and utilised the probe - neither were available before.
It was a laborious effort mainly because we were doing this before the era of recombinant DNA.
The requisite experiments occupied more than 2 years.
The fact that they were done at all was a tribute to the valiant efforts of two postdoctoral fellows
Dominique Stehelin and Ramareddy Guntaka and today the work could probably be done in a matter of weeks.
Am I sorry we didn't wait?
Absolutely not!
By 1976 we had a persuasive answer to our question and it was a game changer.
The viral oncogene had indeed been pirated from a host cell.
It is a fully spliced version of its progenitor except at some point the cellular gene sustained a mutation
converting it to an oncogene which made the virus suddenly very apparent, very obvious.
The first sighting of src in normal DNA was truly a rivetting event.
Here was how Dominique Staehlin later described his reaction,
normal DNA contains sequences related to the src gene of the transforming virus.
I suspect that few have had the privilege of enjoying such a moment
when one is intensely and profoundly aware that a major step forward in science has been made and that one has contributed to it."
It soon became apparent that src was more than an isolated curiosity.
The inventory of retroviral oncogenes mounted steadily and each of these had been derived from the genome of a normal cell.
Thus for each viral oncogene there was a cognate cellular proto-oncogene.
Accidents of nature had uncovered a whole battery of potential cancer genes in normal cells.
The cellular absorbed src proto-oncogene is a well behaved and vital switch in the daily affairs of normal cells.
The viral src oncogene is a mutant manufacture whose gene product has been constitutively activated as in fact an enzyme,
but I have no time to talk about that, a gain of function that creates a cancer gene.
Gaining function by one means or another proved true for all the other retroviral oncogenes acquired from normal cells.
So once again it was easy to imagine that this battery of cellular proto-oncogenes might represent a keyboard
on which all matter of carcinogens might play.
Creating cellular oncogenes without the involvement of a virus.
So that raised the question, might proto-oncogenes be malfunctioning in human cancer cells?
Within the space of one year, between 1982 and 1983, 3 affirmative observations observed.
First a point mutation was found in a previously identified proto-oncogene RAS.
And this mutation was in the RAS of human tumour cells.
The mutation constitutively activates the gene product just as the case with viral src, a gain of function.
Mutation in any of the 3 existing RAS genes proved to be common in a variety of human tumour types.
Second, chromosomal translocations associated with the disease Burkitt Lymphoma, relocated previously identified oncogene known as Myc,
thereby deregulating and augmenting its transcription, gain of function of a different sort.
Over-expression of Myc by one means or another
has proven to be one of the most frequent genetic malfunctions in human cancers of various sorts.
And third, focal amplification of chromosomal ...(inaudible 19:55) in tumour cells were found to contain proto-oncogenes,
creating extravagant expression of the genes.
Perhaps the most telling example involved a cousin of Myc, designated MYCN,
which our research group discovered because it is amplified in a substantial portion of childhood neuroblastomas.
We've soon learnt that amplification of MYCN was associated exclusively with the more aggressive forms of neuroblastoma.
And this association between a proto-oncogene and tumour phenotype added a new dimension to the circumstantial evidence
incriminating proto-oncogenes in human tumours
and it also established a powerful biomarker for the clinical management of neuroblastoma that is widely used to this day.
If a child's tumour has amplified NMYC, it is not going to respond to conventional therapy.
If it does not, the child is likely to be cured.
It is now axiomatic that at least one proto-oncogene has suffered gain of function in virtually all human tumours.
With the advent of advanced genomic technologies
the inventory of culpable proto-oncogenes has continued to mount far beyond the number uncovered by retroviruses.
As the discovery and characterisation of proto-oncogenes proceeded another sort of cancer gene was also coming into view.
A hint of something different came from experiments in which cancer cells were fused with diploid normal cells.
In some instances the fusions suppress the malignant phenotype.
As if the cancer cell might have suffered from a recessive deficiency
that can be rectified by the addition of one or more normal chromosomes.
Henry Harris was the principal architect of this work
and was known to use the term 'tumour suppressor gene' in explaining the results.
And that term eventually made its way into the cancer lexicon.
However, the results were received with considerable scepticism.
The first vindication of Harris, a clear siting of a recessive cancer gene,
came from the cytogenetic study of the familial form of childhood retinoblastoma.
As illustrated here the disease is inherited in a Mendelian dominant manner but that is a biological illusion.
The illusion was unmasked by cytogenetisists who by 1983 had identified a small deletion in chromosome 13 of affected individuals.
The deletion segregated with inherited retinoblastoma.
And at least some tumours, both alleles of the suspect region, were gone.
Thus it appeared that the predisposition of the retinoblastoma was genetically recessive, it might well involved a single gene.
The crucial gene removed by the deletion was eventually isolated and christened RB1.
In both familial and non-hereditary versions of retinoblastoma inevitably suffer homozygous deficiencies in this gene.
Now if the deficiency is recessive, why is the tumour inherited in a dominant manner?
Well, children born with a heterozygous deficiency in RB1 will have that deficiency in every retinal cell,
a headstart towards tumour genesis.
One additional genetic event
that incapacitates the remaining normal alleles of the gene in a single cell will launch tumour genesis.
The likelihood that this will occur in at least one retinal cell is apparently high,
which in turn masks the recessive nature of the genetic lesion.
In reality the second event is often sufficiently frequent to engender multiple tumours in both eyes.
In the absence of an inherited defective allele
both alleles of RB1 must be crippled in the same somatic cell before a tumour can arise.
Thus non-hereditary retinoblastoma is exceedingly rare.
RB1 became the archetype for what we now call 'tumour suppressor genes'.
Homozygous deficiencies in such genes are a ubiquitous feature of human cancer.
In fact they are more common,
there are more deficiencies of human suppressor genes in the average tumour than there are gains of function for proto-oncogenes.
The ability of these genes to deter tumour genesis resides in their normal functions
such as control of the cell cycle and maintaining the integrity of the genome.
The inventory of these genes, like that of proto-oncogenes, is still growing.
Heterozygous deficiencies in one or other tumour suppressor gene are responsible for virtually all inherited cancer.
Mutant proto-oncogenes do not figure much in congenital cancer probably because of their genetic dominance.
Even a single allele is generally lethal to embryonic development.
So we have come to understand tumorigenesis as a very nasty collaboration between 2 sorts of genetic malfunction:
gain of function which jams accelerators of the cell proto-oncogenes,
and loss of function which cripples brakes of the cell tumour suppresser genes.
With these culprits in hand we turn to the question of how they are deployed during tumour genesis.
Tumours appear to arise in a stepwise manner orchestrated by natural selection in miniature.
Two sorts of observations gave rise to this multi-step view of cancer.
First, the pathologists have long known that many tumours display discrete morphological stages in their development,
progressing from the benign to the malignant in an incremental manner.
As illustrated here with the development of a carcinoma in epithelium.
You don't have to be a pathologist to recognise that reading from left to right things get increasingly ugly.
Second, the incidents of most cancers accrues over the human life span, as illustrated here for colon cancer.
The lengthy time to disease and the exponential nature of the curve are best explained by the accretion of multiple events
that sum to the malignant phenotype.
The data can be used to estimate the number of these events.
The estimates range from 1, in some childhood tumours, to more than a dozen, in prostate cancer.
And to a first approximation these numbers derived from epidemiological data are being borne out by genomic analysis.
In 1976 building on the supposition that most if not all tumourigenesis originates from 1 or at the most a few cells,
Peter Nowell of Philadelphia chromosome fame, proposed a Darwinian scheme in which I quote,
allowing sequential selection of more aggressive sublines."
Genomic science has now put flesh on the bones of this scheme.
First, by identifying genetic and epigenetic events that constitute each step forward in Nowell's scheme for various tumours.
In at least some incidents both the nature and the sequence of these events appears to be specific to these tumour types.
And second, by showing that some of the purported blind alleys, for example the shaded circles up there,
some of these alleged blind alleys in Nowell's evolutionary tree actually lead to independent malignant clones.
Minority populations that can lurk undetected
unless the dominant clone is either reduced by therapy or the experimentalist meticulously searches them out
which is rapidly becoming a routine procedure.
The scope of genomic heterogenicity within single tumours can be very large.
This is a recent revelation that raises serious challenges to taxonomy and therapeutics.
In summary, although there are many causes of cancer they may all act by damaging genes or otherwise disturbing their function.
The disturbance takes 2 forms: gain and loss of function that combine to create the malignant phenotype.
The cooperation usually involves multiple genes
brought into play sequentially by a perverse form of natural selection that does the host organism no favour.
To fully understand and exploit the genetic pathogenesis of cancer
we need a full inventory of cancer genes for each type of human cancer.
This is a vast international project, and fuelled by dramatic advances in technology
The results have identified several hundred cancer genes.
Defective tumour suppressor genes, as I said before, appear to be more frequent than mutant proto-oncogenes.
It appears that every tumour has a distinctive genetic fingerprint.
If you look at all the mutations, every tumour is unique genomicly.
But each type of tumour is distinguished by a subset of shared cancer genes.
Indeed genome sequencing is poised to replace the more traditional means of classifying tumours.
Genetic paradigm and the insights that it has produced
have strengthened our approach to virtually every aspect of the cancer problem, as I've listed here.
From the determination of cause, to the improvement of detection, diagnostics and therapeutics.
A mere 20 years ago this list would not have been credible.
Now it is a rich reality.
In March of 1986 the Nobel laureate Renato Dulbecco published an essay in SCIENCE magazine
that represented the first formal call for sequencing cancer genomes.
And here in part is what he said -
Research in human cancer would receive a major boost from the detailed knowledge of DNA.
In one generation we have come a long way in our efforts to understand cancer.
The next generation can look forward to exciting new tasks that may lead to a completion of our knowledge about cancer,
closing one of the most challenging chapters in biological research."
Well we have not yet closed the chapter, we are not even certain how long the chapter may be.
But we are turning the pages very rapidly.
And perhaps out there among you is a young person who will turn the final page.
Thank you for your attention.
Vielen Dank.
Es ist 25 Jahre her, seit Harold Varmus und ich den Nobelpreis erhielten, und es ist mir ein wenig peinlich zuzugeben,
dass dies das erste Mal ist, dass ich an einer der Tagungen in Lindau teilnehme.
Ich gestehe natürlich, dass ich früher hätte hierher kommen sollen, aber andererseits ermöglicht es uns diese lange Zeitspanne,
zurückzuschauen und nicht nur zu erkennen, was die Grundlage für eine Nobelpreis-Entdeckung sein könnte,
sondern auch, die außergewöhnlichen Konsequenzen zu betrachten,
welche diese im Verlauf des sich daran anschließenden Vierteljahrhunderts haben kann.
das Sarkome bei Hühnern hervorruft, also für eine Forschungsarbeit, die er 55 Jahre zuvor geleistet hatte.
Er begann seinen Nobel-Vortrag mit folgenden Bemerkungen:
das aus irgendeinem Grund zu wuchern beginnt und ungezügelt, unkontrollierbar und räuberisch geworden ist.
Tumore sind die konkreteste und am schwersten zu behandelnde Erkrankung des Menschen.
Und trotz mehr als 70 Jahren experimenteller Studien sind sie nach wie vor das am wenigsten verstandene Leiden.
Was kann das ,Warum’ für diese Situation sein?“
Nun, heutzutage kennen wir das „Warum“ für diese Lage der Dinge:
Krebs entsteht aus einer Fehlfunktion der Gene.
Diese Fehlfunktion kann zwei Formen annehmen:
und „Loss-of-Function“-Mutationen, die Gene betreffen, die als Tumorsuppressor-Gene bezeichnet werden.
Meine heutige Absicht besteht darin, umrissweise die Geschichte zu erzählen, wie dieses Paradigma Gestalt annahm
und wohin es uns geführt hat.
Es ist eine Geschichte, die wirklich reich an Beispielen dafür ist, wie Wissenschaft voranschreitet.
Nun, das genetische Paradigma für Krebs brauchte mehr als ein Jahrhundert,
um sich herauszubilden, und eine Reihe von Anhaltspunkten schufen die Voraussetzungen dafür.
Als erste und früheste, und tatsächlich auch grundlegendste, ist die Tatsache zu nennen,
dass Bösartigkeit ein dauerhafter zellularer Phänotyp ist.
Rudolf Virchow, ein im 19. Jahrhundert lebender Pathologe und Universalgelehrter, stellte fest,
dass die Zellen mehrfacher Metastasen in einem Individuum sich sowohl untereinander als auch den Zellen des Primärtumors ähnelten.
Daraus folgerte er, dass alle diese Zellen einen gemeinsamen Ursprung haben könnten,
was wiederum eine große Anzahl von Zellteilungen implizierte, in deren Verlauf der bösartige Phänotyp erhalten blieb.
Dieser Gedankengang überzeugte Virchow davon,
dass die neu im Entstehen begriffene und noch sehr kontroverse Theorie der Zelle zutraf:
Alle Zellen stammen tatsächlich von Zellen ab.
So wurde er der enthusiastischste und erfolgreichste Verfechter dieser Theorie.
Betrachten Sie nun die HeLa-Zellen.
Ohne ihr Wissen wurde mit Zellen ihres Tumors eine Zellkultur begonnen, die sich bis heute vermehrt.
HeLa-Zellen werden weltweit in der medizinischen Forschung genutzt.
Jemand, dem wohl viel Zeit zur Verfügung stand, hat ausgerechnet,
dass die Zellen zu einer Gesamtmasse von 20 Tonnen angewachsen sind.
Sie sind weiterhin in hohem Maße bösartig und scheinen fast überall zu sein.
Eine erstaunliche Anzahl von vermeintlich einzigartigen Zelllinien ist tatsächlich mit HeLa-Zellen kontaminiert
oder besteht ausschließlich daraus – eine in vitro-Nachahmung der Invasivität in vivo.
Henrietta Lacks und ihre unsterblichen Überreste haben in den Vereinigten Staaten aufgrund eines Buchs über sie,
das sich jetzt seit mehr als 160 Wochen in der Bestsellerliste der New York Times befindet, riesengroße Berühmtheit erlangt.
Fazit: Die Dauerhaftigkeit des bösartigen Phänotyps legt eine genetische Basis nahe.
Der zweite Anhaltspunkt war die Entdeckung, dass viele Ursachen von Krebs in der Tat direkt mutagen sind.
Die Existenz von äußeren Einflüssen, die Krebs verursachen, wurde nach und nach im Laufe von mehr als zwei Jahrhunderten erkannt.
Zu den Schuldigen gehörten sowohl Chemikalien als auch Strahlung.
Die ersten Hinweise beschränkten sich auf „Schuld durch Assoziierung“:
So waren beispielsweise Personen, die außerordentlich viel Zeit in der Sonne verbrachten, anfällig für Hautkrebs.
Schon bald mischen sich jedoch die Experimentalisten ein.
zwei starben sofort, der Verbleib der dritten ist ungeklärt
und die vierte entwickelte an der bestrahlten Stelle in einem zeitlichen Abstand von mehr als 12 Monaten ein hochinvasives Sarkom.
Wie angreifbar uns dieses Experiment heute auch vorkommen mag:
Es wird noch immer als die erste Induktion von Krebs bei einem Versuchstier angesehen.
Natürlich wurde Clunet zu dem Experiment durch das Auftreten von bösartigem Hautkrebs
bei den frühen Experimentatoren mit Röntgenstrahlung angeregt, die er wie folgt beschrieb – ich zitiere:
Sieben Jahre später trugen Yamagiwa und Ichikawa auf die Ohren von Kaninchen wiederholt Steinkohlenteer auf
und erhielten als Ergebnis bösartige Hauttumore.
Dann präzisierte Ernest Kennaway in Großbritannien diese Entdeckung,
indem er einen kanzerogenen Stoff aus Steinkohlenteer purifizierte,
den er als Benzo[a]anthracen identifizierte und anschließend Benzo[a]anthracen neu synthetisierte und nachwies,
dass es tatsächlich kanzerogen war.
Die Entdeckung der externen Kanzerogene warf sogleich die Frage auf, wie diese wirken.
Die erste Erkenntnis lieferte H. J. Muller, als er bewies, dass Röntgenstrahlen Mutationen bei Taufliegen hervorriefen.
Er schloss seinen ersten Bericht über seine Ergebnisse, den allerletzten Satz, mit einem Hinweis darauf ab,
dass die durch Strahlung hervorgerufenen Krebserkrankungen durch Mutationen erklärt werden könnten
Innerhalb eines Jahrzehnts wurde jedoch nachgewiesen, dass das Kanzerogen Methylcholanthren bei Mäusen mutagen wirkt,
und Bruce Ames und andere bewiesen in den frühen 1970er Jahren, dass zahlreiche chemische Kanzerogene zu Mutationen führen,
wenn man sie mit Bakterien oder eukaryotischen Zellen in Berührung bringt.
Schlussendlich führte jedoch nichts davon zu einem Konsens, dass die Mutation von Genen für Krebs verantwortlich sein könnte.
Zwischenzeitlich zog ein dritter Anhaltspunkt die Aufmerksamkeit auf sich.
Krebszellen besitzen sowohl numerische als auch strukturelle Chromosomenanomalien.
Es ist unerlässlich geworden, diese Geschichte mit dem deutschen Biologen Theodor Boveri zu beginnen.
Angeregt durch Beobachtungen, die er bei befruchteten Seeigeln und Würmern machte,
war Boveri zusammen mit William Sutton in den Vereinigten Staaten der erste,
der erkannte, dass Chromosomen die physischen Träger des Erbguts sind.
Und in einer höchst erstaunlichen Meisterleistung seiner Einbildungskraft konzipierte Boveri,
ohne je konkret mit Krebszellen gearbeitet zu haben, die Idee,
dass der Zuwachs und Verlust von Chromosomen für Krebs verantwortlich sein können.
Ein Umstand, den wir heutzutage Aneuploidie nennen und von dem wir wissen, dass er bei Krebszellen häufig vorkommt.
Er legte diese Idee in einem Buch dar, das 1914 veröffentlicht wurde.
Zu seiner Zeit blieb es unbeachtet.
Heute wird es als Klassiker der Biologie-Fachliteratur angesehen,
und dies ist meine eigene kostbare Ausgabe, dort oben auf dem Bildschirm.
Boveris theoretische „Schuldzuweisung“ an die Chromosomen, als ursächlich für die Krebsentstehung, lag bis 1961 brach,
als der Pathologe Peter Nowell den Doktoranden David Hungerford rekrutierte,
damit er ihm bei der Anwendung der neu aufkommenden Methode der Karyotypisierung
zur Erforschung der Chromosomen der Leukämie half.
Sie deckten ein Miniatur-Chromosom auf, das durchgängig in den Zellen bei chronischer myeloischer Leukämie vorlag:
das Philadelphia-Chromosom, das nach der Stadt benannt ist, in der es entdeckt wurde.
Es war Janet Rowley, dem schließlich der Beweis gelingen sollte, dass dieses Miniatur-Chromosom das Ergebnis dessen ist,
was wir als „reziproke Translokation“ zwischen den Chromosomen 9 und 22 bezeichnen.
Die zwei Chromosomen tauschen jeweils Stücke ihrer selbst miteinander aus.
Hungerford war ein starker Raucher und starb frühzeitig an Lungenkrebs.
Nowell und Rowley erlebten jedoch, wie ihre aufsehenerregende Entdeckung zu einem dramatischen Fortschritt in der Therapie führte:
zu dem Wunder-Medikament Glivec, das die Behandlung der Krankheit,
bei der das Philadelphia-Chromosom zum ersten Mal entdeckt wurde,
im wahrsten Sinne des Wortes verwandelt hat.
Allmählich gerieten Translokationen bei anderen Formen der Leukämie in den Blick,
aber eine ganze Zeitlang dachte man, Chromosomen-Translokationen kämen ausschließlich bei Leukämien vor.
Dies erwies sich als Irrtum, der dadurch entstand, dass es verhältnismäßig schwierig war, feste Tumorgewebe zu karyotypisieren.
Nachdem diese Schwierigkeit verringert wurde, wissen wir nun, dass Anomalien sowohl der Anzahl
als auch der Struktur der Chromosomen bei nahezu allen Malignitäten verbreitet sind,
beispielsweise bei diesem Karyotyp von Darmkrebs.
Es ist das reine Chaos, und man kann sich leicht vorzustellen, dass dies das Verhalten einer Zelle durcheinander bringen kann.
Der vierte Anhaltspunkt trifft den Kern der Sache: Krebs ist manchmal erblich.
die medizinische Ahnentafel seiner Frau zu skizzieren und sah sich mit einer erblichen Prädisposition für Brustkrebs konfrontiert.
Oder vielleicht alternativ für eine Einwirkung der Umwelt.
Bei zehn von 25 Frauen in diesem Familienstammbaum war die Krankheit aufgetreten.
Broca erweiterte diese Beobachtung, indem er mehrere menschliche Ahnentafeln aufstellte, bei denen Krebs erblich zu sein schien.
Mit dieser Erkenntnis war er seiner Zeit weit voraus.
Jetzt wissen wir, dass ungefähr 10 % der Krebserkrankungen beim Menschen familiengebunden sind.
Vererbt in der Mendel’schen dominanten Weise, aber paradoxerweise übertragen durch eine rezessive genetische Läsion.
Wir werden später noch ein wenig mehr dazu sagen.
Der Typ des Tumors in Krebsfamilien wird durch die verantwortliche genetische Läsion bestimmt.
In dieser Familie ist die Erbkrankheit unweigerlich Brustkrebs.
Aber hier, bei einer anderen Ahnentafel, ist sie voll von verschiedenen Krebsformen.
Die Erklärung für diese Unterschiede liegt hauptsächlich in der Natur der verantwortlichen Gene:
das wohlbekannte BRAC1-Gen im Fall der Brustkrebs-Familie
und das unter dem Namen Gen p53 bekannte Gen in dieser Familie mit unterschiedlichen Arten von Krebs.
Die Wahrheit ist, dass wir die Gewebespezifität nicht vollständig verstehen.
Ein fünfter Anhaltspunkt wurde durch die Entdeckung geliefert,
dass durch erbliche Defekte in der DNA-Reparatur eine Prädisposition für Krebs entsteht.
Das erste Beispiel kam aus einer Studie mit Patienten mit Xeroderma pigmentosum,
die eine furchtbare Prädisposition für durch Sonnenlicht verursachten Hautkrebs geerbt hatten.
Sehen Sie sich diesen bedauernswerten israelischen Patienten an.
Im Jahr 1968, als ich an die Universität von Kalifornien in San Francisco (UCSF) kam,
berichtete James Cleaver dort, dass Individuen mit Xeroderma pigmentosum einen Defekt geerbt hatten,
der den Mechanismus betraf, der normalerweise für die Reparatur der durch ultraviolettes Licht verursachten DNA-Schäden sorgt.
Davon ausgehend, war es kein schwieriger Weg bis zur Vermutung, dass nicht-reparierte DNA ein „Saatbett“ für Krebs sein könnte.
In den folgenden Jahren zeichnete sich ab, dass andere Defekte in der Reaktion auf DNA-Schäden,
sowohl bei erblichen Krebsformen als auch bei den Krebsformen,
die wir als somatische, nicht-erbliche Krebserkrankungen bezeichnen, beteiligt sind.
Diese verschiedenen Anhaltspunkte lagen alle in den späten 1960er Jahren vor,
wurden jedoch immer noch von vielen übersehen, unter anderem auch von Peyton Rous.
Rous war, um zu untertreiben, nicht gerade begeistert von der genetischen Erklärung für Krebs.
Seine Abneigung gegenüber dieser Erklärung floss in seinen Nobel-Vortrag ein.
Hier ist ein anderes Zitat: „Eine favorisierte Erklärung für Krebs besteht darin,
dass karzinogene Stoffe Veränderungen in den Genen der Zellen bewirken, sogenannte somatische Mutationen.
Betrachtet man allerdings die Gesamtheit der zahlreichen Fakten, dann schließen sie diese Möglichkeit entschieden aus.
Die Erklärung dient als Beruhigungsmittel für jene, die daran glauben.“
Rous starb 1970, also gerade noch rechtzeitig, um der Peinlichkeit zu entgehen, miterleben zu müssen,
wie sein Dogmatismus unsanft widerlegt wurde.
Ironischerweise begann der Prozess der Widerlegung mit einem Virus, das er entdeckt hatte,
und das bringt uns zu meinem Teil der Geschichte.
Als ich 1968 meine Forscherlaufbahn begann, forschte ich über den Polio-Virus,
aber ein neu hinzugekommener Kollege an der Universität von Kalifornien in San Francisco (UCSF), Warren Levinson,
machte mich mit dem Rous-Sarkom-Virus bekannt.
Tatsächlich wusste ich vorher überhaupt nichts davon.
Und hier ist das, was ich sah.
Wenn die Hühnerzellen mit dem Virus infiziert werden, wandelt es diese innerhalb von 24 Stunden in exemplarische Krebszellen um.
Wenn man die infizieren Zellen in ein Huhn einbringt, wachsen sie schnell zu einem tödlichen Tumor heran.
Es schien mir, dass das Virus von Peyton Rous eine vielversprechende Klinke an der Tür zu den Geheimnissen von Krebs darstellte.
Es war ein einfaches und leicht kontrollierbares Versuchssystem, dessen biologische Eigenschaften gut beschrieben waren:
Es war in der Lage, Zellen von normal wachsenden Zellen in eine Krebswucherung umzuwandeln.
Es gab einen quantitativen Test für das Virus in vitro, wodurch das Virus einer genetischen Analyse zugänglich war.
Das Virus konnte in sehr großen Mengen rein gewonnen werden, was seine physikalische und biochemische Analyse ermöglichte,
und die Anwendung war sicher: Menschliche Zellen infizierte das Virus nicht.
Zu dieser Zeit gab das Rous-Sarkom zwei große Rätsel auf: Erstens schien es der Fall zu sein,
dass das virale Genom sich als eine erbliche Eigenschaft der Wirtszelle festsetzte.
Wie konnte dies mit einem Virus geschehen, dessen Genom aus RNA und nicht aus DNA bestand?
Zweitens war das Virus, wie ich beschrieb, zu einer schnellen Umwandlung fähig.
Wie vollzog sich das? Das erste Rätsel wurde in zwei Schritten gelöst.
Außerdem wurde gezeigt, dass das DNA-Produkt der reversen Transkriptase in die chromosomale DNA der Wirtszelle integriert wird,
wo es als unerwünschte Ergänzung des Genoms der Zelle aufbewahrt und exprimiert wird.
Nachdem er 1970 als Postdoc zu mir gestoßen war,
bestand die erste von Harold Varmus durchgeführte Forschungsarbeit darin, diese Integration zu demonstrieren.
Als ebenbürtige Kollegen arbeiteten wir über ein Jahrzehnt zusammen.
In der Zwischenzeit hatte die genetische Analyse ergeben,
dass das Rous-Sarkom-Virus tatsächlich ein Gen besaß,
ein Onkogen, dessen einzige Funktion die Umwandlung von Zellen in Tumorzellen war.
Das Onkogen wurde nach den Sarkomen, die es bei Hühnern hervorrief, SRC genannt.
Bemerkenswerterweise spielt SRC keine Rolle bei der Virenreplikation.
Das ist Aufgabe der anderen Gene in diesem höchst kompakten und effizienten Genom.
SRC warf also ein evolutionäres Rätsel auf.
Wenn es keine Bedeutung für die Virenreplikation hat, warum gibt es das dann überhaupt?
Angesichts der engen Interaktion zwischen viralen und zellulären Genomen, die Harold und ich untersucht hatten,
kam uns der Gedanke, dass das Rous-Sarkom-Virus das SRC von der Zelle erworben haben könnte, in der es sich repliziert.
Harold und ich machten uns daran, diese Hypothese zu überprüfen.
Um das zu tun, entwickelten wir eine DNA-Sonde, die das SRC-Gen mit hoher Empfindlichkeit und Spezifität erkennen konnte,
sowie eine Analysemethode, die sich die Sonde zunutze machte – keines von beiden war zuvor verfügbar.
Es war eine mühsame Arbeit, hauptsächlich deshalb, weil wir sie vor der Ära der rekombinanten DNA unternahmen.
Die erforderlichen Experimente nahmen mehr als zwei Jahre in Anspruch.
Die Tatsache, dass sie überhaupt durchgeführt wurden,
war der heldenhaften Anstrengung der beiden Postdoktoranden Dominique Stehelin und Ramareddy Guntaka zu verdanken.
Heute könnte man die Arbeit wahrscheinlich innerhalb von Wochen erledigen.
Bereue ich, dass wir nicht gewartet haben? Auf keinen Fall!
Das virale Onkogen war tatsächlich aus der Wirtszelle geraubt worden.
Es ist eine vollständig gespleißte Version seines Vorläufers mit der Ausnahme,
dass irgendwann das zelluläre Gen eine Mutation erfuhr – vielleicht während des Transfers, vielleicht danach –,
durch die es zu einem Onkogen umgewandelt wurde, die dazu führte, dass das Virus plötzlich sehr sichtbar, ja unübersehbar wurde.
Die erste Entdeckung von SRC in normaler DNA war wirklich ein fesselndes Ereignis.
So beschrieb Dominique Stehelin später seine Reaktion:
Normale DNA enthält Sequenzen, die mit dem SRC-Gen des transformierenden Virus verwandt sind.
Ich vermute, dass nur wenige das Privileg hatten, in den Genuss eines solchen Augenblicks zu kommen,
in dem man sich ganz deutlich und zutiefst bewusst ist,
dass die Wissenschaft einen großen Schritt nach vorne getan und man selbst dazu beigetragen hat.“
Schnell zeigte sich, dass SRC mehr war als ein isoliertes Kuriosum.
Das Inventar retroviraler Onkogene wurde immer größer und jedes dieser Gene stammte aus dem Genom einer normalen Zelle.
Somit gab es für jedes virale Onkogen ein verwandtes zelluläres Proto-Onkogen.
Zufälle der Natur hatten eine ganze Batterie von potenziellen Krebsgenen in normalen Zellen sichtbar gemacht.
Das zellulär absorbierte SRC-Proto-Onkogen ist ein wichtiger Schalter in den tagtäglichen Angelegenheiten normaler Zellen,
der sich gut benimmt.
Das virale SRC-Onkogen ist eine Mutanten-Fabrik, deren Gen-Produkt sogar als Enzym konstitutiv aktiviert ist
Ein „Gain-of-Function“, auf die eine oder andere Art und Weise, stellte sich auch für alle anderen retroviralen Onkogene,
die von normalen Zellen erworben worden waren, als zutreffend heraus.
Damit war es einfach, sich vorzustellen, dass diese Serie zellulärer Proto-Onkogene eine Tastatur darstellen könnte,
auf der alle Arten von Kanzerogenen spielten und dadurch ohne Beteiligung eines Virus zelluläre Onkogene erzeugen könnten.
Das warf also die Frage auf: Könnte es sein, dass Proto-Onkogene in menschlichen Krebszellen fehlerhaft funktionieren?
Im Verlauf eines Jahres, zwischen 1982 und 1983, wurden drei bestätigende Beobachtungen gemacht.
Als erstes wurde eine Punktmutation in einem zuvor identifizierten RAS-Proto-Onkogen gefunden.
Und diese Mutation befand sich im RAS-Gen von menschlichen Tumorzellen.
Die Mutation aktiviert konstitutiv die Gen-Produktion, wie dies auch der Fall bei viralem SRC war, wieder ein „Gain-of-Function“.
Es stellte sich heraus,
dass die Mutation in einem der drei existierenden RAS-Gene bei einer Vielzahl von Tumorarten weit verbreitet war.
Als zweites wurden Chromosom-Translokationen, die mit der Krankheit Burkitt-Lymphom in Verbindung stehen,
in dem zuvor als Onkogen identifizierten MYC-Gen entdeckt, wo sie dessen Transkription deregulieren und vermehren,
also eine andere Art von „Gain-of-Function“.
Die Überexpression von MYC, auf die eine oder andere Art und Weise,
hat sich als eine der häufigsten genetischen Fehlfunktionen bei verschiedenen Krebsarten des Menschen erwiesen.
Und als drittes entdeckte man, dass fokale Amplifikation von Chromosomenbereichen in Tumorzellen Proto-Onkogene enthielten,
was zu einer Überexpression der Gene führt.
Das vielleicht beste Beispiel hierfür ist ein als MYCN bezeichneter Cousin von MYC, den unsere Forschungsgruppe entdeckte,
weil er bei einem Großteil von Neuroblastomen bei Kindern amplifiziert ist.
Wir begriffen schnell, dass die Amplifikation von MYCN
ausschließlich mit den aggressiveren Formen des Neuroblastoms in Verbindung stand.
Dieser Zusammenhang zwischen einem Proto-Onkogen und einem Tumor-Phänotyp fügte den Indizienbeweisen,
die Proto-Onkogene bei menschlichen Tumoren belasteten, eine neue Dimension hinzu.
Er führte außerdem zur Einführung eines aussagekräftigen Biomarkers für das klinische Management von Neuroblastomen,
der bis heute weithin verwendet wird.
Findet sich im Tumor eines Kindes amplifiziertes NYMC, wird er nicht auf eine konventionelle Therapie ansprechen.
Ist dies nicht der Fall, wird das Kind wahrscheinlich geheilt werden.
Es gilt nun als unumstößlich,
dass bei nahezu allen Tumoren des Menschen mindestens ein Proto-Onkogen einer „Gain-of-Function“ unterliegt.
Mit dem Aufkommen moderner Genomik-Technologien erhöht sich weiterhin das Inventar zu Krebs führender Proto-Onkogene
weit über die Anzahl der durch Retroviren aufgedeckten Proto-Onkogene.
Während die Entdeckung und Beschreibung der Proto-Onkogene Fortschritte machte,
geriet zusätzlich eine andere Art von Krebsgen in das Blickfeld.
Einen Hinweis auf andersartige Ursachen lieferten Experimente, in denen man Krebszellen mit diploiden normalen Zellen verschmolz.
In einigen Fällen unterdrücken diese Verschmelzungen den bösartigen Phänotyp
das durch Hinzufügung von einem oder mehreren normalen Chromosomen behoben werden konnte.
Henry Harris war der hauptsächliche Kopf hinter dieser Arbeit.
Man weiß, dass er den Begriff „Tumorsuppressor-Gen“ bei der Erläuterung der Ergebnisse verwendete.
Schließlich fand dieser Begriff seinen Weg in das Krebslexikon.
Allerdings wurden die Ergebnisse mit beträchtlicher Skepsis aufgenommen.
Die erste Verteidigung von Harris, die Entdeckung eines eindeutig rezessiven Krebsgens,
ergab sich aus der zytogenetischen Untersuchung einer familiären Form des kindlichen Retinoblastoms.
Nach dieser Darstellung wird die Krankheit auf Mendel’sche dominante Weise vererbt, aber das ist eine biologische Illusion.
Die Illusion wurde von Zytogenetikern,
die 1983 eine kleine Deletion im Chromosom 13 bei betroffenen Individuen identifiziert hatten, als solche erkannt.
Die Deletion verschwand mit dem erblichen Retinoblastom,
zumindest bei einigen Tumoren waren beide Allele der verdächtigen Region verschwunden.
Daher schien es so, als sei die Prädisposition für das Retinoblastom genetisch rezessiv.
Es könnte durchaus ein einzelnes Gen beteiligt sein.
Das entscheidende, durch die Deletion entfernte Gen wurde schließlich isoliert und RB1 genannt.
Sowohl bei der familiären als auch bei der nicht-erblichen Form des Retinoblastoms
liegen zwangsläufig homozygote Defekte bei diesem Gen vor.
Wenn nun der Defekt rezessiv ist, warum wird dann der Tumor auf dominante Weise vererbt?
Nun, bei Kindern, die mit einem heterozygoten Defekt in RB1 geboren werden,
liegt dieser Defekt in jeder Zelle der Retina vor.
Das bedeutet einen „Vorsprung“ in Richtung Tumorentstehung.
Ein zusätzliches genetisches Ereignis, welches die noch vorhandenen normalen Allele des Gens in einer einzigen Zelle lahm legt,
wird die Entstehung des Tumors in Gang setzen.
Die Wahrscheinlichkeit, dass dies in mindestens einer retinalen Zelle geschieht, ist offensichtlich hoch.
Dies wiederum verdeckt die rezessive Natur der genetischen Läsion.
Tatsächlich tritt das zweite Ereignis oft ausreichend häufig auf, um zu multiplen Tumoren in beiden Augen zu führen.
Fehlt ein ererbtes defektes Allel, dann müssen beide Allele von RB1 in derselben somatischen Zelle defekt sein,
bevor ein Tumor entstehen kann.
Daher sind nicht-erbliche Retinoblastome sehr selten.
RB1 wurde zum Archetyp der heutzutage so genannten „Tumorsuppressor-Gene“.
Homozygote Defekte in solchen Genen sind ein allgegenwärtiges Merkmal von Krebs beim Menschen.
Tatsächlich sind sie weiter verbreitet:
Es gibt beim Menschen in einem durchschnittlichen Tumor mehr Defekte in Suppressor-Genen
als es „Gains-of-Function“ bei Proto-Onkogenen gibt.
Die Fähigkeit dieser Gene, die Tumorentstehung zu verhindern, beruht auf ihren normalen Funktionen,
wie zum Beispiel der Kontrolle des Zellzyklus und der Erhaltung der Integrität des Genoms.
Die Liste dieser Gene wächst ebenso wie die der Proto-Onkogene weiter an.
Heterozygote Defekte in dem einen oder anderen Tumorsuppressor-Gen sind für nahezu alle erblichen Krebsarten verantwortlich.
Mutante Proto-Onkogene spielen keine große Rolle bei angeborenem Krebs, wahrscheinlich aufgrund ihrer genetischen Dominanz.
Selbst ein einziges Allel ist für die Entwicklung des Embryos normalerweise fatal.
Wir haben also erkannt, dass die Tumorentstehung eine üble Kooperation zwischen zwei Arten von genetischer Fehlfunktionen ist:
welche die Bremsen der Tumorsuppressor-Gene der Zelle stilllegen.
Mit diesen beiden Schuldigen in der Hand wenden wir uns nun der Frage zu, wie sie bei der Tumorentstehung zum Einsatz kommen.
Tumore scheinen sich schrittweise zu bilden, wobei dies von einer Miniaturausgabe der natürlichen Selektion inszeniert wird.
Zwei Arten von Beobachtungen gaben Anlass zu diesem Bild von der mehrstufigen Krebsentstehung.
Erstens wussten Pathologen seit langem, dass viele Tumore während ihrer Entwicklung separate morphologische Stadien durchlaufen.
Sie entwickeln sich schrittweise von gutartig zu bösartig, wie hier anhand der Entwicklung eines Karzinoms im Epithel.
Sie müssen kein Pathologe sein, um zu erkennen, dass von links nach rechts die Dinge immer bösartiger werden.
Zweitens ist die Krebsentstehung in den meisten Fällen Sache eines Zusammenkommens mehrerer Ursachen im Laufe eines Lebens,
wie es hier für Darmkrebs dargestellt ist.
Die lange Zeitspanne bis zur Krankheit und die exponenzielle Natur der Kurve
lassen sich am besten durch die Ansammlung mehrerer Ereignisse erklären, die sich zum bösartigen Phänotyp summieren.
Die Daten können verwendet werden, um die Anzahl dieser Ereignisse zu schätzen.
Die Schätzungen reichen von 1 bei manchen im Kindesalter auftretenden Tumoren bis zu mehr als 12 bei Prostatakrebs.
Bis zu einer ersten Annäherung werden diese Zahlen, die aus epidemiologischen Daten stammen, von der Genom-Analyse bestätigt.
Ausgehend von der Annahme, dass die meisten, wenn nicht gar alle Tumore aus einer oder höchstens einigen wenigen Zellen entstehen,
schlug 1976 der für das Philadelphia-Chromosom berühmte Peter Nowell ein darwinistisches Schema vor, aus dem ich hier zitiere:
welche die sequentielle Selektion aggressiverer Unterlinien ermöglicht.“
Die Genom-Wissenschaft hat nun diesem Schema konkrete Gestalt verliehen.
Erstens, indem sie genetische und epigenetische Ereignisse identifizierte,
die jeden weiteren Schritt in Nowells Schema für verschiedene Tumore darstellen.
Zumindest in einigen Fällen scheinen sowohl das Wesen als auch die Abfolge der Ereignisse spezifisch für diese Tumorarten zu sein.
Und zweitens, indem sie zeigte, dass einige der angeblichen Sackgassen in Nowells Stammbaum,
wie zum Beispiel diese schattierten Kreise dort oben, tatsächlich zu selbstständigen bösartigen Klonen führen.
Minderheitenpopulationen können sich unerkannt versteckt halten,
bis entweder der dominante Klon durch eine Therapie reduziert wird oder der Experimentierende akribisch nach ihnen sucht
was sich sehr rasch zu einem Routineverfahren entwickelt.
Die Bandbreite der genomischen Heterogenität innerhalb einzelner Tumore kann sehr groß sein.
Dies hat sich kürzlich herausgestellt und stellt die Taxonomie und die Therapeutik vor große Herausforderungen.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl es viele Ursachen für Krebs gibt, sie alle dadurch wirken,
dass sie Gene beschädigen oder auf andere Art und Weise ihre Funktion stören.
Diese Störung nimmt zwei Formen an: „Gain-of-Function“ und „Loss-of-Function“, die kombiniert den bösartigen Phänotyp ergeben.
An diesem Zusammenwirken sind normalerweise mehrere Gene beteiligt,
die nacheinander durch eine pervertierte Form der natürlichen Selektion ins Spiel gebracht werden,
die dem Wirtsorganismus keinen Gefallen erweist.
Um die genetische Pathogenese von Krebs vollständig zu verstehen und uns zunutze zu machen,
brauchen wir für jede Form von Krebs beim Menschen ein umfassendes Inventar der Krebsgene.
Dies ist ein großes internationales Projekt und wird durch dramatische technologische Fortschritte vorangetrieben
Die Ergebnisse haben zur Erkennung von mehreren Hundert Krebsgenen geführt.
Defekte Tumorsuppressor-Gene scheinen, wie ich vorhin sagte, häufiger zu sein als mutante Proto-Onkogene.
Es scheint, dass jeder Tumor einen charakteristischen „genetischen Fingerabdruck“ besitzt.
Wenn Sie sich all die Mutationen anschauen, ist jeder Tumor hinsichtlich des Genoms einzigartig.
Aber jeder Tumor zeichnet sich durch eine Untermenge gemeinsamer Krebsgene aus.
Tatsächlich ist die Genomsequenzierung im Begriff, die herkömmlicheren Methoden der Klassifikation von Tumoren zu ersetzen.
Das genetische Paradigma und die Erkenntnisse, für die es gesorgt hat,
haben unseren Umgang mit nahezu jedem Aspekt des Krebsproblems gefördert,
wie ich hier aufgelistet habe – von der Bestimmung der Ursache bis zur Verbesserung der Erkennung,
der Diagnostik und der Therapeutik.
Vor nur 20 Jahren wäre diese Liste nicht glaubhaft gewesen.
Heute ist sie eine umfassende Wirklichkeit.
Im März 1986 veröffentlichte der Nobelpreisträger Renato Dulbecco einen Essay in der Zeitschrift Science,
der der erste formale Aufruf zur Sequenzierung von Krebsgenomen war.
Hier ist ein Teil dessen, was er sagte: „Wenn wir mehr über Krebs mehr lernen möchten,
dann müssen wir uns auf das Zellgenom konzentrieren.
Die Erforschung des Krebses beim Menschen würde durch detailliertes Wissen über die DNA enorm gefördert werden.
In einer Generation sind wir, was unsere Bemühungen anbelangt, Krebs zu verstehen, weit gekommen.
Die nächste Generation kann aufregenden neuen Aufgaben entgegensehen,
die vielleicht zu einer Vervollständigung unseres Wissens über Krebs führen,
sodass eines der herausforderndsten Kapitel der biologischen Forschung abgeschlossen wird.“
Wir haben das Kapitel noch nicht abgeschlossen, wir wissen noch nicht einmal, wie lang das Kapitel sein mag.
Aber wir blättern die Seiten sehr schnell um.
Und vielleicht ist da draußen unter Ihnen ein junger Mensch, der die letzte Seite umblättern wird.
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.
