Martin Chalfie

Tickling Worms: Surprises From Basic Research

Category: Lectures

Date: 3 July 2014

Duration: 32 min

Quality: HD MD SD

Subtitles: EN DE

Martin Chalfie (2014) - Tickling Worms: Surprises From Basic Research

Research, at least my research, has never been linear. I have found that my lab and I often double back on problems after years of inactivity or go off in entirely new directions as dictated by the work and people’s interests

Thank you. I want to start by thanking Countess Bettina, Wolfgang Schürer and the other members of the Council for the invitation to be able to come back and talk with other laureates. And mostly to talk with the students and other young scientists here, which I always find very enjoyable. So I'm going to give a slightly different talk, I'm not really going to talk about GFP. I'm going to take the advice of a friend of mine, a colleague Stuart Firestein who wrote this wonderful book a couple of years ago called "Ignorance: How It Drives Science". Because he says in this that when two scientists get together they get really rapidly bored by finding out what they’ve already accomplished, but what is really exciting is what are the problems that still stump them. And what they are interested in at the moment. So I'm going to give you a little bit of some of the questions that we’ve been interested in for a while. And we have gotten some answers but I hope I’ll be able to give to you some ideas about the some of the other problems that we are interested in. The main problem I’ve been interested in for a very long time has to do with the mechanical senses. For our senses in general there’s this basic question: how do we get signals from the world around us? We’ve known for a 130 years about the molecule rhodopsin, so we know how vision works, how light is sensed. To some degree we’ve known, as Brian Kobilka talked about, about receptors that detect chemicals. So we know a little bit about chemical signalling but we have a large number of receptors, or a large number of senses that work by mechanical manipulation. I'm going to take advantage of an old picture of myself to point out some of these. So we have hair cells in the inner ear that allow us to hear. We have other hair cells there that allow us to detect acceleration. We have cells in our tendons and in our muscles that allows us to understand the stretch of these organs. We have numerous cells, in fact five different sets of cells, in our skin that allow us to sense touch. And we have cells that detect blood pressure. All of these have one thing in common. We haven’t a clue how they work at the molecular level. So it keeps me in business for quite a while. And so when I was a postdoc I started working with John Sulston using C. elegans to understand the sense of touch. I want to tell you something about the colour code in my slides. Anyone whose name is in red is someone from my laboratory. Anyone whose name is in blue is a collaborator. And anyone whose name is in black did something I wish I had done. So if you take the animal here - we take a very sophisticated piece of equipment: an eyebrow hair and glue it to a tooth pick. We can tickle the animals in the head and they will move backwards. Tickle them in the tail they move forward. And animals that are missing these cells in blue no longer sense that touch and cannot move. But they are not dead, because we can prod them and get them to move in other ways. So these are the six cells that sense touch. We take a cross section of the animal we find they have a very original, or unusual way of microtubules. They have special extra cellular matrix and we have been able to mutate the animal, get well over 500 mutations that make it touch-insensitive. And we’ve cloned and mapped all of these genes now and all the mutations define 17 genes. They affect the development of the cells. That’s been one of the overall questions we’ve been very interested in. But 12 of them, the cells are made they just don’t work. We hoped that these would give us some idea about the function as touch sensors which in fact they have. So with regard to the determination of cell fate we'd like to know, A general question in developmental biology: How is cell fate determined? We also wanted to know how that fate can be maintained. Because it's not enough to throw the switch, the switch has to be kept on. We’d like to know why there are only 6 of the cells in the animal that have the particular features that these do, the microtubules etc. And we'd also like to know some of the subtle differences among these cells. For example these cells in the front have cell bodies with the single anterior process, whereas the cells in the tail have the anterior process but also a posterior process. There’s other subtle differences which I’ll talk about, which are about synapsis and so on. So we'd like to understand how that takes place. Over the years we’ve made some progress on understanding the cell fate determination. So I’m going to give you a quick run through history. In 1981 we discovered 2 of the genes affecting the development. We found that the first one unc-86 was needed to make the cells that were going to become touch cells. If they are not there the cells aren’t made. Mec-3 is expressed in the touch sensing cells and without it they are unable to differentiate: they don’t make the microtubules, they don’t make the extra cellular matrix, other things as well. And so we had this model that unc-86 must be important for mec-3 and that mec-3 must then turn on subsequent genes in the cells. It would be called a master regulator in terms of this. Then in 1988 we finally cloned mec-3 and found that it was a transcription factor. In 1989 we found the interesting fact that this transcription factor was needed to keep itself on. So this question of maintenance and development required this as well. We then found that unc-86, 4 years later, unc-86 actually bound to mec-3, it not only turned it on but it worked with it for the subsequent differentiation. So it wasn’t A turning on B turning on C but A turns on B and then A and B work together. But it still took us 5 more years to actually show that. And we thought, okay now we understand about development. And then a little bit later, 2010, we discovered another transcription factor that was turned on, and that this transcription factor was actually needed to keep the maintenance working appropriately. It was sort of a cellular insurance factor to make sure the maintenance worked. And we are still finding now new genes that we are adding to this. But I wanted to point out, I want you to really look at the dates here, it really took a considerable amount of time. We have some idea about why it is that there are 6 touch cells. That is because there’s a whole combination of different transcription factors and other factors that are needed for this. We’ve even made some headway into understanding how it is that the cells are different from side to side and at the end of the animal. Basically, because like in many organisms, there is a cluster of the Hox genes. And so we thought, oh this is good, we’ll have 1 gene needed for 1 set, in fact these 2 genes are expressed and are needed for the development of the tail. Put them in the head cells the head cells become like the tail cells with the posterior process. And we said, okay there’s got to be another one that is needed for the head cells. And sure enough we found it. Except for one slight problem. It's expressed in both cells, both types of cells. Well we were sort of saved for this because we found a co-factor that was only expressed in the anterior cells. Again a little more complex here. Now, let me summarise a lot of work. This is a graph of when we had papers on various fabrics and you see, just as in the example before, that nothing is really linear. We really were working on one project then we shift to another project then many years go by until we start to have an insight into it. People sometimes, especially students, ask me, "How do you deal with the frustration of science?" And I say, "We work on more than 1 project at a time so we can avoid it." So I strongly suggest that if you can work on more than 1 thing at a time you’re in good shape, because usually something is going on that’s exciting. One of those things of course is this thing, which is the paper on GFP in 1994. But I want to say a little bit about the touch circuit. Now, many of you may know that in 1986 there was a spectacular paper, a very short paper only 340 pages long, that was published by Sidney Brenner and John White and others, in the Philosophical Transactions of the Royal Society, which was the complete reconstruction of the nervous system of C. elegans. Every gap junction, every chemical synapse and all of the three 302 nerve cells structure. It really is quite a remarkable accomplishment. It doesn’t mean we understand the nervous system and I’ll try to explain why in a moment. But, I want to talk about the touch circuit. At first we thought it was very simple. The touch-sensing cells are sensory cells, so they get signals from the outside and then they connect to other nerve cells. That’s it. And we could use the circuit to try to find out what it was. So we find out that the cells up in the head make gap junctions to interneurons that go onto motoneurons and make the animal go backwards. The cells in the tail make gap junctions to a different interneuron. That goes to other motoneurons and make the animal for forward. Wonderful! Then another thing comes up, the cells in the head make chemical synapses which we now know are inhibitory to the opposite set of interneurons. And in the cells in the back do the same thing. This actually produces a very interesting problem, I think. The problem is, both sets of cells, the ones in the front and the ones in the back, recognise both sets of interneurons and yet they make very different chemical connections: one a chemical synapse and the other is a gap junction. How do these virtually identical cells 1) identify those cells and And we don’t know the answer to that. But there’s been another problem that happens with this system. It's that later 2 more cells go in, so we now have the 6 touch cells, and they actually connect up to a completely different set of interneurons. So there’s a modification in the development of the nervous system that we would truly love to understand. And if this weren’t enough, we can see that there are a whole series of other connections that these cells make to other systems. One, the one at the very tail there FLP-20, that’s a neuropeptide that the cells release and that’s acting on some other cells in the male tail. So this apparently simple system is incredibly complex. And there’s obviously a lot of integration of sensory signals in this particular cell. Now, I also said that we looked at the function and we cloned all of those genes. I want to point out a couple of things that came out of these studies. The first was that we identified a new class of sodium channels that are now called the DEG/ENaC series. They also had unusual mutations in them that caused the channels to be open and caused the cells to die. So these are arguably one of the first of the so-called channelopathies. We discovered in MEC-2, working with Thomas Benzing who’s now in Freiburg, that MEC-2 and similar proteins to it, including one in the human kidney, are in fact membrane-localised cholesterol-binding proteins, a new class of cholesterol-binding protein. We found in the MEC-17, we discovered a new gene MEC-17 that was needed for this function and others then showed that it was actually the modification gene that put acetyl groups on alpha tubulin. And finally we have now, we are doing some work to show that another one of the proteins actually looks like a new class of ER chaperone. Now, I'm basically as I say a geneticist and so when we try to address the question of the sensing of touch, it actually was a very difficult experiment to do but we were really saved by genetics. Bob O’Hagan, a graduate student, Miriam Goodman who has 2 colours because she was a postdoc and then became a collaborator, she’s at Stanford, developed a nice method to actually record from the cells which involves taking the animals, poking them to get rid of most of the internal pressure. Because if they didn’t, then they put the electrode in, the animal would explode - makes the experiment a little hard! Once you get the pressure out you have a little cut here, the cell comes out, you see it because of GFP, you can record from it using a patch pipette. And then you can stimulate the animal by touching it. And when we did that, or when they did that, so here’s the pulse, they get a very nice drop here. This is indicative of a sodium current which these channels are known to be part of. Now if we looked at MEC-4 mutant that didn’t have the gene there was absolutely no activity. Now, this is an experiment that a lot of people do in genetics. They get rid of a gene to see what happens and that’s a very good start. But there’s a problem with this. That problem is you really have no idea how connected the gene product is with the results. So let me give you an analogy. If you were interested in what made a car move forward, you would find that one essential component to make the car move forward is the door key. Because if you don’t have the door key you are not going to be able to get the car moving. But it's clearly very much removed from that. But to drive the analogy a little bit further, what if you found a component that you didn’t get rid of but in fact you just changed its shaped or you changed its form in some way. And now every time you did everything that made the car normally move forward the car would move backwards. Then you’d say that has to be a component that’s integral to this process. And we had the genetic equivalent of that. Because we found that when we had special mutations, missensed mutations in the two channel subunits, MEC-4 and MEC-10 and we looked not at -74 m/v but at +6 m/v, now there’s less of a driving force for sodium. And so the wild type just has these small little blips but when we looked in the mutants, if we looked in the mutants in this condition: no activity at all. But at +6 m/v we get the activity except now the peaks are going in the other direction. And the reason was we changed the channel from a sodium-selected channel, so sodium rushes into the cell, to a potassium-selective channel, now potassium was leaking out of the cell. And this was our indication that this was the sensor, turned out to be the way that most people have looked at this. So now we have the sensor and we started thinking about, well you know, our sensors are not really on/off systems. They get modified. Our sensors, we'd like to talk about the sensors as being isolated but they actually have a lot of influences by others, other senses. And so we were quite interested and I had a wonderful graduate student in the lab, Xiaoyin Chen, he likes to be called Robert, a past person here at Lindau. And he found these car speakers in the lab and decided to ask, what was going to happen if he put the worms on the plates and vibrated them for some time. So he set this up in the lab for several hours – and during which time he left so that everyone else in the lab could hear this. And then tested what happened when he took the animals off and tested their touch. Now what we expected was that with continued vibration they would habituate, they would become less and less sensitive to touch. And that’s how it started. But as he looked further they then became more sensitive. Now interestingly this return to sensitivity only happened in the anterior cells not in the posterior cells, only in one set of cells and not the other. He then found 3 other ways of modulating touch, again over several hours and only in the anterior cells: high salt, low oxygen, or the dormancy state called the dauer. He went on to sort out what this was working with our channel, our MEC-4 channel, and he found that vibration worked through integrins and focal adhesions serving as a secondary mechano-sensor. And he worked out the pathway, it leads to ubiquitination or in this case the prevention of ubiquitination of the channel. Whereas hypoxia and dauer activate the insulin-signalling pathway and in fact hypoxia and dauer prevent the signalling from taking place. And if this signal doesn’t take place now the channel gets ubiquinated and is taken off the surface. Thus making the cells less sensitive. And he found that a different set of cells used a different insulin to affect the same pathway. So I want to say a couple of points about this work. The first is it says that neural hormones, in this case two different insulins, are really important for the circuitry, the modulation of these. So these sensory cells are not just getting inputs from the outside, they are getting internal inputs that are modifying their function. There’s also modification in the cell. And there are several points of integration of the sensory signal. First in these cells, there’s 2 cells in the pharynx called M4 and I5 that release this insulin. These cells integrate both of these 2 signals, hypoxia and dauer. The insulin receptor integrates the effects of both of these insulin-releasing cells. And further down here the AKT-1 product, the AKT kinase, integrates the effects of the insulin pathway and this integrin pathway as well. All of which leading to these other things. So there’s many levels of sensory integration, both outside and within the cells. One final thing, we were very intrigued about the fact that insulins are needed in the signals. We have no idea whether there’s really a connection here but it turns out that most people go into the doctor and then are subsequently found to have Type-2 diabetes. Not because they have sugar in their urine or any other problem, but what they’ve complained about is numbness in their fingers and toes. So who knows if there is a similar regulation perhaps in humans regulating the amount of perhaps receptors on those touch cells. We tried to figure out what this was, why this happened. And I want to show you a couple of movies. Showing some animals, you see this animal coming up in this first movie here. These fungi have these lassos and somehow this animal just has to stick his head in the noose. And then you’ll see another mechanical response because now the noose will tighten and he’s caught. The next movie right next to it, there’s a worm coming up, I hope, should come up here. It will stick its head in the noose and say 'no way' and it comes out. It turns out that Mark Alkema and his lab at Massachusetts discovered that the number of escapes that the wild type does is actually pretty good, they escape about 80% of the time. But if you knock out their touch system that doesn’t happen. This may be an answer of why we actually, why this vibration might actually be affecting this. Because the animals are often found in rotting fruit, that would be in fields where there’s lots of rain. And rain over a series of hours could actually habituate the animals to touch. Now they are sitting ducks for these fungi, but if we have a way of reviving the systemit may actually work. So we think this might be one of the consequences of this change. Let me tell you another affect, now about turning it down. Because hypoxia, dauer, formation, high salt are all conditions that worms hate. They try to get away from them, they are trying to escape. And we realised that under good conditions or - normally we touch the animal at the tail, it moves forward. Touch it in the head, it moves backward, at least that’s what I told you before. But there’s another thing that happens. You touch in the head and it moves backwards, doesn’t go back to be touched in the same way, it veers off in another direction. When we look in healthy animals, nice conditions, if you tap a plate - so now you are stimulating all the cells – in fact the head overrules the tail and so the animals generally move backwards and then move off in a new direction. But that doesn’t happen if you knock out the anterior touch system or knock it down. So if you had under good conditions, where the animal really doesn’t care if it gets there in time or not, not trying to get away from anything. And every time you tap the plate, which is the tease here, the animal changes direction. It's going to take it a while to get to the target, in this case an attractant. However, under bad conditions, where the anterior touch system is knocked out, now mainly the tail is going to be stimulated: every time there’s a tap it's going to move forward a little bit faster. And so it will take a shorter period and be less distracted. So we think these are some of the consequences of this. I'm going to skip the next slide talking about these changes. I want to talk about two things. The first, there is something called Hershey Heaven, has nothing to do with chemistry neither with chocolate. It has to do with the fact that Alfred Hershey was asked what’s your idea of 'scientific heaven'? He said “to have one experiment that works, and keep doing it all the time.” And you learn new and different things every time. I think of the cells that I work on as being sort of Hershey Heaven. We have a lot of problems we are still working on, we want to know why these processes come out. We find that the cells are engulfed by surrounding tissue. We have really no idea why they are. And we are looking at mutants to try to find that. But we in fact have many other questions. What are the downstream genes? What organises the microtubules? What in the world are the microtubules doing in these cells? What determines the synapses? What is important about that change in synapses as the animal gets older? What other neuropeptides affect touch? What neuropeptides do the touch cells release in their signalling? And I call this neurohormone control, this sort-of shadow nervous system, and we have woefully little information about that as well. How is synaptic habituation controlled? That’s a different topic. And let me go to the really important one, how does touch work? We have the products, we have no Idea how they work. And finally, how is human touch mediated? Are the same things happening? All of this work is work on basic research that’s had many different consequences. I have a nice quote by Robert Wilson that I'm going to skip because I want to spend the last 4 minutes showing you about this. This is a little campaign I'm on, I want you to get 2 words from this slide. I want you to get the word winner and the word FASEB, which is Federation of American Society of Experimental Biology. They have a contest which is called 'Stand up for Science' and they ask postdocs and students in the United States to make videos. I'm going to show you this year's winner, last year's, 2013. And it's wonderful and what I'd like is for this video to go viral. So if you look up 'winner' and 'FASEB' on Youtube you will get to this video. Some of the people in this audience will recognise some of the work described here, particularly Han and Ver. And so let me do it: Funding for basic research. It's a sunny day in San Francisco. We set up a table by the water and asked people this question: If it's the year 1960 and you have 10 Dollars to give to science, would you spend it on a) developing an affordable treatment for diabetes or b) figuring out how bacteria protect themselves. The majority of people we surveyed wanted to spend their money on a diabetes treatment. But what really happened 50 years ago? The government decided to spend money on figuring out how bacteria protect themselves against viruses. The National Science Foundation NSF and the National Institutes of Health NIH are 2 government agencies that allocate tax dollars to scientists. And they decided to fund groups of researchers who thought that studying how microbes protect themselves was an interesting question. At the time there was no way of knowing how this basic research could affect human health. They were simply curious about understanding something about bacteria biology. So what did the scientists find? Normally, when a virus enters a bacteria it adds its own DNA to the other bacteria. In doing so the virus takes over the bacteria and uses it to make more viruses. Scientists found that bacteria protect themselves from viruses by selectively cutting the viral DNA. This basic finding led to a scientific revolution. Scientists learned how to cut chunks of specific DNA and they could use this technique to move genes around. They could even move a human DNA into bacteria. Because bacteria are very good of making more of themselves, scientists can use them to make large quantities of human proteins from the human gene that they introduced. So, why was this technique useful for modern medicine? Well, one breakthrough was the efficient production of human insulin by introducing the human insulin gene into bacteria. This was a very significant advancement in diabetes treatment. Before using bacteria to produce large quantities of human insulin, insulin was expensive, unsafe and less effective because it was harvested from foetal calves. In fact, the first person to get an injection of cow insulin suffered from a severe allergic reaction. Because of a long line of federally funded basic research, human insulin is now an affordable treatment for diabetes. By asking how bacteria protect themselves, the scientists discovered that bacteria can cut DNA. This discovery was developed into a basic technique using thousands of labs around the world, creating new knowledge and to ask new questions that led to all kinds of therapies and technologies, including insulin, DNA fingerprinting and biofuels, the human genome, growth hormones, cancer drugs, stroke medication, vaccines, HIV meds, antibiotics and many, many more. Given enough time and funding, who knows what is to come? Many other health benefits in current discoveries would have been nearly impossible without federal funding for all kinds of basic research. Basic research is an investment in our future. It broadens our understanding of the world we live in and the potential benefits are limitless. Unfortunately, science funding in the US has plateaued, decreasing participating power and significantly hurting our competitiveness and innovation. You may not know it but you and your tax dollars are part of the discovery process. Thanks to you, scientists discovered that bacteria can cut DNA. And thanks to you, insulin, other drugs and diagnostic tools have been developed and are helping patients. So thank you for supporting basic research. We are the scientists who depend on you. And we are excited for the future that lies ahead. So show this to as many people as you can. Thank you.

Vielen Dank. Ich möchte zunächst Gräfin Bettina, Wolfgang Schürer und den anderen Mitgliedern des Kuratoriums bedanken vor allem aber auch mit den Studenten und anderen jungen Wissenschaftlern; darüber freue ich mich immer sehr. Ich werde heute nicht direkt über das Thema GFP sprechen, sondern habe meinen Vortrag inhaltlich etwas abgeändert. Ich folge dem Rat eines Freundes und Kollegen – Stuart Firestein – der vor einigen Jahren dieses wunderbare Buch Darin heißt es: Wenn sich zwei Wissenschaftler treffen, langweilen sie sich rasch, wenn sie sich über das unterhalten, was sie bereits herausgefunden haben – was wirklich spannend ist, sind die ungelösten Probleme sowie die Themen, die sie aktuell beschäftigen. Ich werde Ihnen daher ein wenig zu den Fragen, für die wir uns seit einer Weile interessieren, erzählen. Auch wenn wir auf einige von ihnen bereits Antworten gefunden haben, so hoffe ich doch, Ihnen eine Vorstellung von den anderen noch ungeklärten Problemen zu vermitteln. Das Problem, das mich schon sehr lange beschäftigt, hat mich mechanischen Sinnen zu tun. Allgemein stellt sich beim Thema Sinne die grundlegende Frage: Wie erhalten wir Signale aus der Welt um uns herum? Wir kennen seit etwa 130 Jahren das Molekül Rhodopsin und wissen daher, wie das Sehvermögen funktioniert, wie Licht wahrgenommen wird. Wir haben mittlerweile auch Rezeptoren entdeckt, die chemische Stoffe erkennen, wie Ihnen Brian Kobilka bereits erläutert hat. Die chemische Signalübermittlung ist also kein ganz unbekanntes Thema für uns. Eine Reihe von Sinnen, d.h. Rezeptoren werden jedoch mechanisch gesteuert. Ich möchte Ihnen einige dieser Rezeptoren anhand eines alten Fotos von mir erklären. In unserem Innenohr befinden sich Haarzellen, mit deren wir hören können. Mit anderen Haarzellen können wir Beschleunigung wahrnehmen. Mit Hilfe von Zellen in unseren Sehnen und Muskeln können wir deren Dehnung spüren. Berührung nehmen wir über fünf verschiedene Zellgruppen in unserer Haut wahr und der Blutdruck wird ebenfalls von Zellen konstatiert. All diese Zellen haben eines gemeinsam. Wir haben nicht die leiseste Ahnung, wie sie auf der molekularen Ebene funktionieren. Ich beschäftige mich also schon eine ganze Weile mit diesem Thema. Als Postdoc arbeitete ich gemeinsam mit John Sulston an der Erforschung des Tastsinns beim Fadenwurm C. elegans. Kurz ein Wort zu dem Farbcode in meinen Folien. Alle rot geschriebenen Namen sind Leute aus meinem Labor, alle Namen in Blau sind freie Mitarbeiter und alle schwarzen Namen sind Leute, die etwas gemacht haben, das ich gerne gemacht hätte. Wir benutzten also ein sehr feines Instrument und kitzelten damit diesen Wurm. Berührte man ihn am Kopf, bewegte er sich rückwärts, kitzelte man ihn am Schwanz, bewegt er sich vorwärts. Tiere, denen diese blauen Zellen fehlen, spüren die Berührung nicht und können sich nicht bewegen. Sie sind aber keinesfalls tot, denn man kann sie anderweitig dazu bringen, sich zu bewegen, indem man sie z.B. anstupst. Das sind also die sechs Zellen des Tastsinns. Schaut man sich diese Zellen im Querschnitt an, stellt man fest, dass sie über sehr untypische bzw. ungewöhnliche Mikrotubuli und eine spezielle Zusatzmatrix verfügen. Wir erzeugten in dem Tier mehr als 500 Mutationen, die dazu führten, dass es für Berührungen unempfindlich wurde. Dann klonierten und kartierten wir all diese Gene. Die Mutationen betrafen 17 Gene; fünf von ihnen bewirkten eine Berührungsunempfindlichkeit, da die Zellen gar nicht erst gebildet werden. Sie beeinträchtigten also die Entwicklung der Zellen. Das war eine der grundlegenden Fragen, die uns beschäftigten. Bei 12 Genen wurden die Zellen zwar gebildet, funktionierten aber nicht. Wir hofften, anhand dieser Zellen etwas über die ihnen innewohnende Funktion als Tastsensoren herauszufinden. Um herauszufinden, was das Schicksal der Zelle bestimmt, wollten wir wissen, wie sie die besonderen Merkmale, über die sie verfügen, erwerben. In der Entwicklungsbiologie stellt sich allgemein immer wieder die Frage nach der Bestimmung des Zellschicksals. Darüber hinaus wollten wir wissen, wie das Schicksal der Zellen aufrecht erhalten wird, denn es genügt nicht, die Weichen zu stellen, sie müssen auch entsprechend gestellt bleiben. Uns interessierte, warum es bei Tieren nur sechs Zellgruppen mit diesen speziellen Merkmalen wie den Mikrotubuli usw. gibt. Außerdem wollten etwas über die feinen Unterschiede zwischen diesen Zellen erfahren. Die Zellen am Kopf besitzen z.B. Zellkörper mit nur einem vorderen Fortsatz, wohingegen die Zellen im Schwanz einen vorderen und einen hinteren Fortsatz aufweisen. Es existieren aber auch noch andere feine Unterschiede, z.B. bezüglich der Synapsen, auf die ich später näher eingehen werde. Wir wollten also verstehen, was das Schicksal der Zellen bestimmt. Im Laufe der Jahre gelang uns das immer besser. Schauen wir uns die Geschichte kurz im Schnelldurchgang an. Wir stellten fest, dass die Aufgabe des erstens Gens – unc-86 – die Bildung der späteren Tastzellen ist. Ohne dieses Gen werden diese Zellen nicht hergestellt. Das zweite Gen – mec-3 – wird in den tastempfindlichen Zellen exprimiert; fehlt das Gen, können sich die Zellen nicht differenzieren und es entstehen keine Mikrotubuli, keine zusätzliche Zellmatrix usw. Unser Modell sah so aus, dass unc-86 offensichtlich für mec-3 wichtig ist und mec-3 nachgeschaltete Gene in den Zellen anschaltet. unc-86 könnte man in diesem Zusammenhang als Hauptregulator bezeichnen. Ein Jahr später stellte sich interessanterweise heraus, dass dieser Transkriptionsfaktor für seine eigene Aufrechterhaltung notwendig ist. Auch das war also eine Voraussetzung dafür, dass sich Tastzellen entwickeln und ihre Funktion beibehalten. Weitere vier Jahre später entdeckten wir, dass sich unc-86 an mec-3 bindet – es schaltete das Gen also nicht nur an, sondern arbeitete bei der nachfolgenden Differenzierung mit ihm zusammen. Es ist also nicht so, dass A B anschaltet und das wiederum C; vielmehr schaltet A B an und arbeitet dann mit B zusammen. Das tatsächlich zu beweisen dauerte aber noch weitere fünf Jahre. Wir dachten, ok, jetzt verstehen wir die Entwicklung. Etwas später, im Jahr 2010, entdeckten wir jedoch, dass noch ein weiterer Transkriptionsfaktor angeschaltet wird, der dafür sorgt, dass die Zellfunktion entsprechend aufrechterhalten wird. Dieser Faktor ist also eine Art zelluläre Versicherung. Wir finden in diesem Zusammenhang nach wie vor immer neue Gene. Schauen Sie sich die Zeitspanne an – es dauerte wirklich lange, bis wir all das herausgefunden hatten. Inzwischen haben wir eine gewisse Vorstellung, warum es nur sechs Gruppen von Tastzellen gibt. Der Grund ist, dass verschiedene Transkriptionsfaktoren und weitere hierfür notwendige Faktoren zusammenwirken. Sogar bezüglich der Frage, warum sich die Zellen auf verschiedenen Körperseiten sowie am Schwanz der Tiere unterscheiden, sind wir weitergekommen. Wie viele Organismen besitzt auch dieser Wurm einen Cluster aus Hox-Genen. Wir dachten, oh, das ist gut, wir haben ein Gen pro Zellgruppe. Diese beiden Gene werden exprimiert und sind für die Entwicklung des Schwanzes notwendig. Verpflanzt man sie in die Kopfzellen, entwickeln sich diese zu Schwanzzellen mit einem hinteren Fortsatz. Also sagten wir uns, es müsste noch ein anderes Gen geben, das für die Kopfzellen zuständig ist. Und genau das fanden wir dann auch. Es gab allerdings ein kleines Problem. Das Gen wird in beiden Zelltypen exprimiert. Glücklicherweise konnten wir diese Schwierigkeit umgehen, da wir einen Co-Faktor fanden, der nur in den vorderen Zellen exprimiert wird. Das Ganze ist also tatsächlich ein wenig komplexer. Ich möchte unsere langjährige Arbeit ein wenig zusammenfassen. In diesem Diagramm sehen Sie, dass wir zu unterschiedlichen Zeitpunkten Paper zu unterschiedlichen Themen einreichten Wir arbeiteten an einem Projekt, wechselten dann zu einem anderen, und es dauerte viele Jahre, bis wir allmählich einen Einblick in die Thematik gewannen. Zuweilen werde ich, vor allem von Studenten gefragt, wie ich mit Frustration in der Forschung umgehe – schließlich gehört sie zur Wissenschaft dazu. Ich sage dann immer: Ich möchte Ihnen daher nachdrücklich empfehlen, wenn möglich immer an mehr als eine Sache gleichzeitig zu arbeiten Eines unserer Projekte ist natürlich das hier, das Paper über GFP aus dem Jahr 1994. Ich möchte Ihnen aber noch ein wenig über den Kreislauf des Tastsinns erzählen. Viele von Ihnen wissen wahrscheinlich, dass Sidney Brenner, John White und Kollegen 1986 ein sehr kurzes spektakuläres Paper in den Philosophical Transactions of the Royal Society, veröffentlichten, in dem sie den kompletten Nachbau des Nervensystems von C. elegans beschrieben – jede Gap Junction, jede chemische Synapse sowie alle 302 Nervenzellen. Das ist eine wirklich bemerkenswerte Leistung, bedeutet aber nicht, dass wir das Nervensystem verstehen. Ich werde gleich versuchen Ihnen das zu erklären. Vorher möchte ich Ihnen aber noch den tastsensorischen Kreislauf erläutern. Zunächst hielten wir ihn für ganz simpel. Die tastempfindlichen Zellen sind sensorische Zellen, d.h. sie erhalten Signale von außen und verschalten sich anschließend mit anderen Nervenzellen. Das ist alles. Anhand dieses Kreislaufs konnten wir die Funktionsweise der Zellen ermitteln. Wir fanden heraus, dass die Zellen im Kopf Gap Junctions zu Interneuronen ausbilden, die sich mit Motoneuronen verschalten, so dass sich das Tier rückwärts bewegt. Die Zellen im Schwanz bilden Gap Junctions zu anderen Interneuronen aus, die sich mit anderen Motoneuronen verschalten, so dass sich das Tier vorwärts bewegt. Toll! Und wir stellten noch etwas fest: Die Zellen im Kopf bilden chemische Synapsen, die bekanntermaßen die entgegengesetzte Interneuronengruppe inhibieren. Die Zellen im Schwanz tun dasselbe. Dadurch ergibt sich ein sehr interessantes Problem. Zwar erkennen beide Zellgruppen, die vorderen und die hinteren, beide Interneuronengruppen, ihre chemische Verknüpfung mit ihnen ist jedoch völlig unterschiedlich – einmal entsteht eine chemische Synapse, einmal eine Gap Junction. Wie können diese praktisch identischen Zellen Bislang haben wir noch keine Antwort darauf gefunden. Es besteht aber noch ein anderes Problem bei diesem System. Später entwickeln sich zwei weitere Zellen die sich mit einer vollständig anderen Gruppe von Interneuronen verschalten. Die Entwicklung des Nervensystems erfährt also eine Modifizierung, die wir wirklich gerne verstehen würden. Und als ob das noch nicht genug wäre, existiert eine ganze Reihe weiterer Verknüpfungen, die diese Zellen mit anderen Systemen eingehen. Hier ganz am Ende des Schwanzes wird z.B. das Neuropeptid FLP-20 freigesetzt, das Auswirkungen auf andere Zellen im Schwanz männlicher Tiere hat. Dieses scheinbar so simple System ist also unglaublich komplex, und die Zellen integrieren offenkundig zahlreiche sensorische Signale. Wie ich bereits sagte, untersuchten wir auch die Funktionsweise der Zellen und klonierten zu diesem Zweck all diese Gene. Ich möchte Ihnen einige Ergebnisse dieser Untersuchungen erläutern. Zunächst einmal identifizierten wir eine neue Klasse von Natriumkanälen, die heute als DEG/ENaC-Familie bezeichnet werden. Sie wiesen ungewöhnliche Mutationen auf, die bewirkten, dass die Kanäle offen bleiben und die Zellen absterben. Es handelte sich dabei möglicherweise um eine der ersten so genannten Kanalopathien. Gemeinsam mit Thomas Benzing, der heute in Freiburg tätig ist, entdeckten wir, dass MEC-2 und ähnliche Proteine, einschließlich eines Proteins in der menschlichen Niere, eigentlich eine neue Klasse in der Membran lokalisierter Cholesterin bindender Proteine darstellen. Wir fanden ein neues Gen namens MEC-17, das für diese und weitere Funktionen benötigt wird, und konnten belegen, dass Alpha-Tubulin de facto mit Hilfe des Modifikationsgens acetyliert wird. Aktuell beschäftigen wir uns damit zu zeigen, dass ein weiteres Protein wie eine neue Klasse von ER-Chaperonen aussieht. Ich sage immer, dass ich im Grund genommen Genetiker bin; daher rettete uns bei der Frage nach dem Tastsinn – und unsere diesbezüglichen Experimente waren wirklich schwierig – die Genetik. Bob O’Hagan, ein Doktorand, und Miriam Goodman, die zweifarbig ist, weil sie erst Postdoc und anschließend freie Mitarbeiterin war entwickelten ein wunderbares Verfahren zur Aufzeichnung von Daten aus der Zelle; zu diesem Zweck muss man den Wurm vorher ein bisschen anstechen, damit der Innendruck entweicht – tut man das nicht und setzt die Elektrode ein, würde das Tier explodieren. Das wäre für das Experiment ein wenig ungünstig. Sobald der Druck entwichen ist, macht man hier einen kleinen Schnitt und die Zelle wird aufgrund des GFP sichtbar. Die darin fließenden Ströme lassen sich mit Hilfe einer Patchpipette messen. Anschließend stimuliert man das Tier, indem man es berührt. Sie sehen hier den Impuls, die Spannung fällt deutlich ab, was auf einen Natriumstrom deutet, der bekanntermaßen durch diese Kanäle fließt. Bei der MEC-4-Mutante, die kein solches Gen aufwies, konnte überhaupt keine Aktivität festgestellt werde. Dieses Experiment wird in der Genetik häufig durchgeführt. Man schaltet ein Gen aus, um zu sehen, was passiert; das ist schon mal ein sehr guter Anfang. Doch es gibt dabei ein Problem: Wir haben nämlich keine Ahnung, welcher Zusammenhang zwischen dem Genprodukt und den Ergebnissen besteht. Ich möchte Ihnen ein analoges Beispiel nennen. Was bewirkt, dass sich ein Auto vorwärts bewegt? Eine entscheidende Voraussetzung hierfür ist der Autoschlüssel, schließlich lässt sich das Auto ohne ihn nicht starten. Natürlich ist in diesem Beispiel nicht nur der Autoschlüssel von Bedeutung. Doch treiben wir die Analogie noch ein bisschen weiter: Was wäre, wenn es einen Gegenstand gäbe, den Sie zwar dabei haben, dessen Form jedoch vorher irgendwie verändert wurde, so dass sich das Auto nun jedes Mal, wenn Sie etwas tun, was normalerweise dazu führt, dass es sich vorwärts bewegt, rückwärts bewegt? Sie würden sagen, dass es sich bei dem Gegenstand um etwas handelt, das für den Startvorgang wesentlich ist. Dasselbe geschah bei uns auf der genetischen Ebene. Wir stellten nämlich fest, dass der Natriumstrom bei Vorliegen bestimmter Mutationen und einer Spannung von +6 mV anstelle von -74 mV weniger stark fließt. Der Wildtyp weist daher nur diese kleinen Lichtpunkte auf. Bei den Mutanten zeigte sich bei -74 mV gar keine Aktivität, wohl aber bei +6 mV, nur dass jetzt die Peaks in die andere Richtung zeigten. Der Grund hierfür war, dass wir aus dem natrium-selektiven Kanal, bei dem das Natrium in die Zelle strömt, einen kalium-selektiven Kanal, bei dem das Kalium aus der Zelle austritt, gemacht hatten. Das war der Beweis dafür, dass es sich hier um den Sensor handelt; so interpretierten es jedenfalls die meisten Leute. Wir hatten also den Sensor und begannen darüber nachzudenken, ob… Wissen Sie, unsere Sensoren sind ja keine Systeme, die einfach ein- und ausgeschaltet werden. Sie werden modifiziert. Wir sprechen von unseren Sensoren immer, als wären sie isoliert, doch in Wirklichkeit werden sie stark durch andere Sinne beeinflusst. Ich hatte einmal einen wunderbaren Doktoranden, Xiaoyin Chen, der auch schon einmal hier in Lindau war; er wollte immer Robert genannt werden. Er fand eines Tages diese Autolautsprecher im Labor und wollte wissen, was passiert, wenn er die Würmer auf die Lautsprecherplatte setzt und diese eine Zeit lang vibrieren lässt. Er baute also das Experiment, das mehrere Stunden dauerte, auf. Während der Versuch lief, war er selbst nicht im Labor, dafür hörten die anderen mit. Später überprüfte er, was geschah, wenn er die Tiere von der Platte nahm und ihren Tastsinn untersuchte. Wir hatten erwartet, dass sich die Würmer bei fortgesetzter Vibration daran gewöhnen und immer weniger tastempfindlich werden. So war es auch am Anfang. Dann jedoch stellten wir fest, dass sie immer sensibler wurden. Interessanterweise fand diese erneute Sensibilisierung nur in den vorderen, nicht aber den hinteren Zellen statt, d.h. nur in einer Zellgruppe, nicht in beiden. Chen entdeckte noch drei weiter Möglichkeiten, den Tastsinn zu modulieren: durch hohen Salzgehalt, geringe Sauerstoffkonzentration bzw. den Ruhezustand, das so genannt Dauerstadium. Auch diese Experimente dauerten mehrere Stunden und zeigten nur bei den vorderen Zellen Wirkung. Chen wollte den Grund hierfür herausfinden und bediente sich dabei unseres MEC-4-Kanals. Er stellte fest, dass sich Vibrationen über Integrine und fokale Adhäsionen, die als sekundäre mechanische Sensoren fungieren, übertragen. Er entdeckte auch den Signalweg, der zur Ubiquitinierung oder in diesem Fall zur Unterbindung einer Ubiquitinierung des Kanals führt. Hypoxie und Dauerstadium aktivieren dagegen den Insulin-Signalweg und verhindern de facto die Signalübertragung. Ohne das Signal wird der Kanal ubiquitiniert und von der Oberfläche entfernt. Auf diese Weise sinkt die Sensibilität der Zellen. Er fand zudem heraus, dass eine andere Zellgruppe denselben Signalweg über ein anderes Insulin beeinflusst. Ich möchte Ihnen ein paar Punkte zu diesem Thema erläutern. Neurohormone, in diesem Fall zwei unterschiedliche Insuline, sind für die Modulierung des Kreislaufes von großer Bedeutung. Diese sensorischen Zellen erhalten nicht nur Informationen von außen, sondern auch interne Signale, die ihre Funktion verändern. Sensorische Signale können an mehreren Stellen integriert werden. Diese Zellen integrieren beide Signale, Hypoxie und Dauerstadium. Der Insulinrezeptor wiederum integriert die Effekte der beiden Insulin freisetzenden Zellen und das nachgeschaltete AKT-1-Produkt, die AKT-Kinase integriert die Effekte des Insulin- und Integrinsignalpfads, was wiederum andere Reaktionen auslöst. Es existieren also verschiedene Ebenen der sensorischen Integration sowohl außerhalb als auch innerhalb der Zellen. Die Tatsache, dass Insuline für diese Signale notwendig sind, faszinierte uns. Wir haben keine Ahnung, ob hier tatsächlich ein Zusammenhang besteht. Bei manchen Menschen diagnostiziert der Arzt Diabetes Typ 2, jedoch nicht, weil sich in ihrem Blut Zucker findet oder sie anderweitige Beschwerden haben, sondern weil sie über ein Taubheitsgefühl in Fingern und Zehen klagen. Wer weiß, ob nicht vielleicht beim Menschen ein ähnlicher Mechanismus besteht, der die Konzentration von beispielsweise Rezeptoren auf diesen Tastzellen reguliert. Wir versuchten also den Grund hierfür herauszufinden. Ich möchte Ihnen dazu ein paar kurze Filme zeigen. Sie sehen hier links einen Wurm auftauchen; er steckt seinen Kopf in die lassoartige Schlaufe dieser Pilze. Dann erfolgt eine mechanische Reaktion, die Schlaufe zieht sich zu und das Tier ist gefangen. In dem rechten Film sehen Sie, wie sich ein Wurm nähert – das sollte er jedenfalls. Er steckt seinen Kopf in die Schlaufe, denkt sich 'nichts da' und zieht ihn wieder heraus. Mark Alkema und sein Labor in Massachusetts fanden heraus, dass der Wildtyp-Wurm relativ häufig entkommt, nämlich in etwa 80% der Fälle. Schaltet man aber sein Tastsystem aus, gelingt ihm das nicht. Das könnte eine Antwort auf die Frage sein, warum der Tastsinn dieser Würmer durch Vibrationen beeinflusst wird. Man findet die Tiere nämlich oftmals in fauligem Obst, d.h. auf regendurchweichten Wiesen. Durch den stundenlangen Regen gewöhnen sie sich an die Berührung, so dass sie für die Pilze eine leichte Beute sind. Wenn wir das System reaktivieren könnten, würde es wieder funktionieren. Dieses Ergebnis ist daher vermutlich eine Folge dieser Veränderung. Ich möchte Ihnen noch einen anderen Effekt zeigen, wie man nämlich den Wurm abschreckt. Hypoxie, Ausbildung des Dauerstadiums, hohe Salzkonzentrationen, all das sind Bedingungen, die Würmer nicht leiden können und denen sie zu entkommen versuchen. Normalerweise bewegt sich das Tier bei Berührung am Schwanz vorwärts und bei Berührung am Kopf rückwärts Doch es geschieht noch etwas anderes. Berührt man den Wurm am Kopf, bewegt er sich zwar zunächst rückwärts, biegt dann aber in eine andere Richtung ab, weil er nicht erneut berührt werden will. Klopft man auf die Lautsprecherplatte und stimuliert damit alle Zellen, überstimmt bei gesunden Tieren unter Normalbedingungen der Kopf den Schwanz, so dass sie sich zunächst rückwärts und dann in eine neue Richtung bewegen. Schaltet man das vordere Tastsystem aus, geschieht das nicht. Klopf man unter Normalbedingungen, wo der Wurm sich nicht darum kümmert, wie schnell er an sein Ziel gelangt, und nicht vor etwas zurückscheut, auf die Lautsprecherplatte, stimuliert ihn also, wechselt er die Richtung. Dann dauert es eine Weile, bis er an sein Ziel, in diesem Fall einen Lockstoff gelangt. Unter schlechteren Bedingungen, d.h. bei ausgeschaltetem Tastsystem, wird hauptsächlich der Schwanz stimuliert: Bei jedem Klopfen bewegt sich der Wurm ein wenig schneller vorwärts. Auf diese Weise überwindet er die Strecke in kürzerer Zeit und ist zielstrebiger. Auch dies könnte eine Folge der Veränderung sein. Ich überspringe die nächste Folie, auf der diese Veränderungen dargestellt sind. Ich möchte noch zwei Punkte ansprechen. Einmal den so genannten Hershey-Himmel, der allerdings nichts mit Schokolade zu tun hat, sondern sich auf eine Frage bezieht, die einmal Alfred Hershey gestellt wurde, wie er sich nämlich den 'Himmel des Wissenschaftlers' vorstelle. Seine Antwort lautete: Für mich sind die Zellen, mit denen ich arbeite, eine Art Hershey-Himmel. Es existieren immer noch zahlreiche Probleme, denen wir auf den Grund gehen möchten; wir wollen z.B. den Grund für das Auswachsen dieser Fortsätze verstehen. Außerdem hat sich herausgestellt, dass die Zellen von Gewebe umhüllt sind, doch wir haben keine Ahnung warum. Aktuell suchen wir zur Beantwortung dieser Frage nach Mutanten. Wir haben aber auch noch viele andere Fragen. Was sind die nachgeschalteten Gene? Wodurch erfolgt die Organisation der Mikrotubuli? Welche Funktion in Gottes Namen haben die Mikrotubuli in diesen Zellen? Wodurch werden die Synapsen gesteuert? Welche Bedeutung hat die Veränderung an den Synapsen mit zunehmendem Alter der Tiere? Welche anderen Neuropeptide beeinflussen den Tastsinn? Welche Neuropeptide setzen die Tastzellen bei der Signalübertragung frei? Es existiert eine Neurohormonsteuerung, eine Art “Schattennervensystem”, über das wir ebenfalls herzlich wenig wissen. Wie wird die synaptische Habituation gesteuert? Das ist ein anderes Thema. Doch jetzt kommt die eigentlich wichtige Frage: Wie funktioniert das Tastgefühl? Wir kennen zwar die Ergebnisse, wissen aber nicht, wie sie zustande kommen. Und schließlich: Wodurch wird der Tastsinn beim Menschen vermittelt? Ist der Mechanismus derselbe? Bei all diesen Projekten handelt es sich um Grundlagenforschung, aus der sich die unterschiedlichsten Konsequenzen ergaben. Es gibt zu diesem Thema ein schönes Zitat von Robert Wilson, das ich aber auslassen werde, da ich Ihnen in den letzten vier Minuten noch etwas anderes zeigen möchte. Das ist eine kleine Aktion, an der ich teilnehme. Bitte merken Sie sich zwei Worte auf dieser Folie, das Wort “Gewinner” und die Abkürzung FASEB, die für Federation of American Societies of Experimental Biology steht. Die FASEB richtet einen Wettbewerb namens 'Eintreten für die Wissenschaft' aus; dabei sind Postdocs und Studenten in den Vereinigten Staat aufgerufen ein Video zu produzieren. Ich zeige Ihnen gleich den Gewinner vom letzten Jahr. Das Video ist toll und verbreitet sich zu meiner Freude wie ein Lauffeuer. Sobald Sie bei Youtube 'Gewinner' und 'FASEB' eingeben, können Sie es anklicken. Der eine oder andere Zuhörer wird einen Teil des die hier beschriebenen Arbeitsgebietes kennen, vor allem Han und Ver. Hier ist also das Video: Förderung der Grundlagenforschung. Es ist ein sonniger Tag in San Francisco. Wir bauten am Ufer einen Tisch auf und stellten den Leuten folgende Frage: Wir schreiben das Jahr 1960 und Ihnen stehen 10 Dollar zur Förderung eines wissenschaftlichen Projektes zur Verfügung. Sollen die Forscher mit Ihrem Geld a) eine kostengünstige Diabetes-Therapie entwickeln oder b) herausfinden, wie Bakterien sich selbst schützen? Die meisten Leute, die wir befragten, wollten mit dem Geld die Entwicklung einer Diabetes-Behandlung unterstützen. Doch was geschah tatsächlich vor 50 Jahren? Die Regierung beschloss, die Erforschung der bakteriellen Selbstschutzmechanismen gegen Viren zu fördern. In den USA sind zwei Regierungsbehörden, die Nationale Wissenschaftsstiftung NSF und die Nationalen Gesundheitsinstitute NIH für die Vergabe von Steuergeldern an Wissenschaftler zuständig. Sie beschlossen die finanzielle Unterstützung von Forschungsgruppen, die die Untersuchung der Selbstschutzmechanismen von Mikroben für eine interessante Frage hielten. Damals konnte man nicht wissen, ob dieser Bereich der Grundlagenforschung einmal Auswirkungen auf die menschliche Gesundheit haben würde. Die Wissenschaftler waren einfach neugierig und wollten die biologischen Prozesse bei Bakterien verstehen. Und was fanden Sie heraus? Normalerweise schleust ein Virus beim Eindringen in ein Bakterium seine eigene DNA ein, kontrolliert auf diese Weise das Bakterium und nutzt es zur Erzeugung weiterer Viren. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass sich Bakterien durch selektives Herausschneiden der viralen DNA vor den Viren schützen. Diese grundlegende Erkenntnis führte zu einer wissenschaftlichen Revolution. Die Forscher lernten, wie man bestimmte DNA-Stücke ausschneidet, und konnten mit Hilfe dieser Technik Gene verschieben und sogar menschliche DNA in Bakterien einschleusen. Da sich Bakterien äußerst schnell vermehren, kann man sie in der Forschung zur Herstellung großer Mengen an Humanproteinen aus dem eingeschleusten menschlichen Gen einsetzen. Doch inwieweit war diese Technik für die modern Medizin von Nutzen? Ein Durchbruch war die effiziente Herstellung von Humaninsulin durch Einschleusen des Humaninsulingens in Bakterien Bevor zur Herstellung von großen Mengen an Humaninsulin Bakterien eingesetzt wurden, war Insulin teuer, unsicher und weniger effizient, da es aus Kälberföten gewonnen werden musste. Der erste Diabetiker, dem Kälberinsulin gespritzt wurde, reagiert darauf sogar mit einer schweren Allergie. Aufgrund zahlreicher staatlich geförderter Projekte in der Grundlagenforschung stellt Humaninsulin heute eine kostengünstige Möglichkeit zur Behandlung von Diabetes dar. Indem sie die Schutzmechanismen von Bakterien hinterfragten, entdeckten die Wissenschaftler, dass Bakterien DNA ausschneiden können. Diese Entdeckung wurde von tausenden von Laboren auf der ganzen Welt zu einer elementaren Technik weiterentwickelt, mit deren Hilfe sich neue Erkenntnisse gewinnen und neue Fragen stellen ließen, die zu den verschiedensten Therapien und Technologien führten: Insulin, die Technik des DNA-Fingerabdrucks, Biokraftstoffe, das Humangenom, Wachstumshormone, Krebsmedikamente, Schlaganfallmedikamente, Impfstoffe, HIV-Medikamente, Antibiotika und vieles mehr. Genügend Zeit und Mittel vorausgesetzt – wer weiß, was noch kommt? Auch zahlreiche andere aufgrund der aktuellen Entdeckungen erzielte medizinische Fortschritte wären ohne staatliche Förderung der Grundlagenforschung praktisch unmöglich gewesen. Grundlagenforschung ist eine Investition in unsere Zukunft. Sie erweitert unser Verständnis von der Welt, in der wir leben, und ihre potentiellen Vorteile sind unbegrenzt. Leider stagniert die Wissenschaftsförderung in den USA, was die Teilnehmer schwächt und unserer Wettbewerbsfähigkeit und Innovationskraft erheblich schadet. Sie wissen es vielleicht nicht, aber Sie und Ihre Steuergelder sind Teil des Entdeckungsprozesses. Dank Ihnen fanden Wissenschaftler heraus, dass Bakterien DNA ausschneiden können. Und dank Ihnen wurden Insulin, andere Medikamente und Diagnosegeräte entwickelt, die Patienten heute helfen. Deshalb möchten wir uns bei Ihnen für die Unterstützung der Grundlagenforschung bedanken. Wir sind die Forscher, die sich auf Sie verlassen. Und wir sind gespannt auf die Zukunft, die vor uns liegt. Bitte zeigen Sie dieses Video so vielen Leuten wie möglich. Vielen Dank.


Research, at least my research, has never been linear. I have found that my lab and I often double back on problems after years of inactivity or go off in entirely new directions as dictated by the work and people’s interests. This lack of direction results, at least in part, from the fact that I am a geneticist and mutants have an annoying, yet wonderful, habit of leading one into new areas of study. I will describe how a simple assay to look for mutants in the nematode Caenorhabditis elegans that are insensitive to touch (stroking animals with an eyebrow hair glued to a toothpick) led me and my lab to investigate problems in cell determination, cell differentiation, mechanosensory transduction and modulation, and neural circuitry and the integration of sensory signals. Along the way, these studies resulted in the introduction of green fluorescent protein (GFP) as a biological marker, several other methods, and maybe even some insights into a few human diseases. Although we actually have answered some of the questions we set out to study, the excursions far from what I thought I was studying have often been the most exciting.