Baruch Blumberg

Hepatitis B-Virus and Cancer of the Liver

Category: Lectures

Date: 29 June 1978

Duration: 52 min

Quality: HD MD SD

Subtitles: EN DE

Baruch Blumberg (1978) - Hepatitis B-Virus and Cancer of the Liver

Baruch Blumberg only attended one Lindau Meeting and gave only one lecture. But in this lecture he covered a lot of ground, from the innermost parts of a new virus to large epidemiological surveys

Count Bernadotte, distinguished guests, students, colleagues, ladies and gentlemen. Very little is known about the primary prevention of cancer, with the exception of the very important link between cigarette smoking and cancer of the lung. According to the present understanding the cessation of smoking could eventually result in the near elimination of cancer of the lung, which is said to represent up to about 40% of cancers in some communities. To my knowledge there is not at present any known association of a pollutant with a cancer which occurs in very high frequency. Although for theoretical reasons it is very well worthwhile continuing to investigate this possibility. I’d like today to discuss the association between hepatitis B and primary cancer of the liver. If the present findings which I’ll report on are sustained on this possible aetiological connection between hepatitis B and cancer of the liver, then it may be possible in due course to prevent a cancer which is probably again one of the very common cancers of the world. The work which I’ll be reporting on which has been, some of which has been done in our laboratory. was done over the course of the last 10 or more years in collaboration with my colleagues Doctor London, Sutnick, Millman, Lustbader, Werner, Drew and others. In a paper presented in 1974 we pointed out that for many years workers in Africa and elsewhere had suspected that hepatitis infection might predispose or cause the subsequent development of primary cancer of the liver. When these suggestions were made it was not possible to test the hypothesis since methods for the detection of the virus in occult, in hidden infections were not available. And it was known that many patients became infected without any clinical evidence of the disease. With the discovery of Australia antigen and its subsequent identification with the surface antigen of hepatitis B virus, and particularly with the development of the sensitive methods - for example radio immunoassay, or in particular radio immunoassay - it became possible to look at this question directly. Since the publication of this paper in 1974, which included a discussion of the information that was then available, a large body of data bearing on this subject has become available. Today I’d like to present the evidence which supports the hypothesis that in many parts of the world chronic infection with hepatitis B virus is a necessary condition for the subsequent development of primary cancer of the liver. If this evidence is convincing then it follows that planning for public health measures for prevention of chronic infection should be investigated. And this raises the problems that are associated with all extensive public health projects, namely anything that you do in order to prevent disease, has other consequences. And as scientists we have a responsibility to try to learn as much as we possibly can about these possible consequences in order to deal with them most effectively if the control measures are undertaken. Now I propose to present this evidence using the technique of parallel evidence. That is showing you several bodies of data, all of which presumably would converge on this hypothesis that I’ve stated. This incidentally, I’ve learned recently, was a technique used very much by Darwin in building up his convincing evidence relating to relativity and in many ways an important introduction which he made into scientific process. Before presenting this evidence I’d like to quickly summarise the information available on the nature of the hepatitis B virus. In the first slide is a diagram of the Dane particle which is thought to be the whole particle of the hepatitis B virus. It consists of an inner core which contains within it a DNA and in addition a specific DNA polymerase. There is a specific antigen associated with the core, hepatitis B core antigen. Surrounding that is the surface antigen which also has a specificity, Hepatitis B surface antigen. There as far as we know is no cross reactivity between the core antigen and the surface antigen. The coexistence of the DNA and the DNA polymerase in the same location apparently is an unusual feature of viruses of this kind. Antibodies to the hepatitis B surface antigen can be identified in peripheral blood. These appear to be highly protective. People who develop titers of antibody to the surface antigen are unlikely to become re-infected with the hepatitis B virus. Antibody to the core antigen may also be detected in peripheral blood and is nearly always found when the individual is a carrier of the hepatitis B virus. Antibody to the core does not protect against subsequent infection as far as is known. There are different determinants on the surface of the hepatitis B surface antigen. And they have a rather odd characteristic similar to serum protein polymorphisms. All viruses have a common determinant A. In addition there are allelic determinants D and Y, that is a virus can be either D or Y, rarely both, rarely neither. And there is also W and R. And again the virus can be either W or R, rarely both and rarely neither. There are highly specific geographic localisations for these specificities, and they don’t travel well. That is you don’t find rapid spread of particular geographically associated viruses from one location to the next the way you do with let’s say influenza virus, which can start in Hong Kong and within a period of months or half year or so spread throughout the world. So the hepatitis B virus specificity stayed close to home. This is a projection of an electron micrograph showing the 3 forms, the 3 sort of flavours, that hepatitis B particles come in. The large particle here is the whole DNA virus, the so-called Dane particle, named after the British investigator who first saw this. These smaller particles consist entirely of the hepatitis B surface antigen and, apparently, do not contain any nucleic acid. They are found in very large quantities in the peripheral blood. And are essentially always identified in the peripheral blood of people who are carriers of the hepatitis B virus. By carriers we mean that the person that is infected with the virus. The virus or the surface antigen is detectable in the peripheral blood, usually in extremely large amounts, but the individual himself does not have any apparent signs of illness. There are in addition these elongated particles, also made up as far as we know entirely of hepatitis B surface antigen. And the function of these rather strange particles are not known, although there’s some intimation they may be a kind of a transitional phase. But very little is known about these. Now later on I’ll talk about work on the vaccine. The process of making the vaccine is an unusual one, different from the production of any other vaccine. In it the surface antigen particles, which occur in very high frequency, are separated from the Dane particles. And then they’re treated in such a way to kill any whole virus particles that may have been left in the preparation. Then the surface antigen produced in this manner from the peripheral blood of carriers is used as the vaccine. This vaccine has now been tested in animals. The initial study tests in humans have now been done. And planning for field trials is now in progress. So far the results are very encouraging. If this vaccine proves to be effective and safe then it may have a very important role in the prevention of infection with hepatitis B. And if what I’m about to tell you is true, it may have a role in the prevention of cancer of the liver. That is it would represent the kind of a vaccine which in the long run may have an effect on the development of cancer. Next slide please. There is a very unusual characteristic to the DNA associated with the Dane particle, the large virus particle. Most viruses have DNA which is either double-stranded or single-stranded. The DNA of the Dane particle of the hepatitis B virus again has 2 forms. It’s both single-stranded in part and double-stranded in part. The length of the single-stranded section varies literally from virus to virus and appears to be polymorphic for this characteristic - again a rather unusual feature of a virus. The next slide please. These photographs are taken by my colleague Doctor Summers at the Institute for Cancer Research in Philadelphia. And these were done with Doctor Kelly in Baltimore. In order to demonstrate the single-strandedness they used in effect a kind of a stain, a protein removed from E. coli, which will adhere only to single-stranded sections of a DNA circle, but does not adhere to double-stranded areas. This is a control virus which is totally double-stranded. These are hepatitis B viruses with the stain indicating that the single-stranded portion is different in the different viruses which are shown here. So again this is an unusual feature of the hepatitis B virus. The biological significance of this is not clear. But I guess you can say intuitively that if there are advantages to being double-stranded and there are also advantages to being single-stranded, then this has both sets of advantages and both sets of disadvantages. However, it has prepared it to cope very well with its environment, since the virus has developed many kinds of vectors and can be transmitted in a very large number of ways. And this will come up during the course of the discussion. In these following slides I’ve listed these independent points which I hope to make. So I’ll follow a course which I was advised to do by Doctor Schultz of our institute. Who told me that when giving a scientific paper, the first thing you do is say what you’re going to say. And then say it and then say what you’ve said afterwards. And in that way there’s a possibility that what you have to say will actually get across. So what I plan to do is to list the topics that I would like to discuss. The first point is that there’s a high prevalence of chronic carriers of hepatitis B virus in the areas of the world where primary hepatocellular carcinoma is common. In northern Europe, the United States, the frequency of carriers is of the order of 0.1, 0.2, 0.3% - 1 or 2 or 3 out of 1,000. However, in many tropical regions of the world - in Southeast Asia, in Oceania, in South Asia, in Malaysia – the frequencies may reach up to 4, 5, 10 and even 15 or higher percentages of the population are carriers of the hepatitis B virus. That means that there are probably several hundred million carriers of hepatitis B virus in the world. It’s in those regions where hepatitis B virus is common that primary hepatocellular carcinoma is common. If in these regions one examines people who have primary hepatocellular carcinoma, then they have a higher frequency of carriers than appropriate controls from the same region. I’ll show you the data on these items shortly. The third point is that primary hepatocellular carcinoma usually arises in a liver which is already diseased with sclerosis, chronic hepatitis of various kinds. The frequency of underlying sclerosis or chronic hepatitis varies from place to place. But where it’s been studied very carefully indeed, it’s very often in the region of 70, 80, 90 or even 100% of the cases will have an underlying chronic liver disease. In these diseases, that is the chronic liver disease and the sclerosis, there is also a high prevalence of carriers of hepatitis B virus. That is the disease which in effect precedes cancer of the liver also has a high association with the presence of carriers of the hepatitis B virus. Now what I’ve mentioned so far are retrospective studies or studies taken at a point in time. There are now several prospective studies in progress to determine what happens if you look at people who have hepatitis B virus, to see what happens to them in the future. Since these studies have just begun, the results are very early. But I’ll tell you about these to indicate the kinds of studies that are being undertaken. In one study in Japan sclerosis patients who had chronic liver disease and sclerosis were compared depending on whether they had hepatitis B virus or did not. Those with hepatitis B virus were the ones who developed cancer. A similar study, prospective study was done in asymptomatic individuals who were chronic carries of hepatitis B virus. And again, based on very small numbers, the much higher probability of the development of cancer of the liver was demonstrated in those. I’ll show you these data shortly. that liver tissue which contains primary hepatocellular carcinoma also contains evidence of infection with hepatitis B virus. That is if hepatitis B virus were concerned with the development of cancer of the liver, you would expect to find it in the liver and you do find it in the liver. The 8th point is that the specific hepatitis B virus DNA has been isolated from the majority of livers with PHC that have been tested. And it’s not found in controls. Again that’s what you would expect if the virus were involved in the illness. A further point is that there is a family clustering of hepatitis B virus carriers and chronic liver disease including primary hepatocellular carcinoma. And in particular there’s a very high frequency of carriers among the mothers of people who have primary hepatocellular carcinoma. And we’ll get back to all these points, or some of these points, to show you some of the data. Now there have been a very large number of studies demonstrating the third point that I told you, namely that in areas where primary hepatocellular carcinoma is common and where carriers of hepatitis B virus are common, then in those areas the frequency of hepatitis B virus is much more common in the people with the cancer than in what appear to be appropriate controls. These are illustrations from 2 of the studies that we’ve done in Africa, in West Africa. And these were done in conjunction with Professor Payet from University of Dakar and University of Paris. Doctors Larouze, Saimot, Barrois, Feret and Professor Sankale, a large group of French, American and Senegalese co-workers. In the Mali study the frequency of hepatitis B surface antigen was 47% as compared to about 5% in controls. The frequency of antibody against the core, which is thought to be an indication of active infection, was 75% in the patients, 25% in controls. The frequency of antibody was actually rather less in the patients with cancer than in the controls. The overall infection rate was high in both groups but higher in the patients with cancer. But again the important point is that there’s a much higher frequency of carriers in the patients as compared to the controls. The data from Senegal are similar, in the same direction and rather higher than in the Mali study. Now these 2 studies are representative of about let’s say 15 studies of the same kind and they’re essentially all in the same direction. Now to deal with point number 4 I believe it was, or 5, in which I said that the patients who get primary hepatocellular carcinoma. It’s superimposed on an underlying chronic liver disease, including chronic active hepatitis, sclerosis, here is PHC and then controls. These were studies done in South Korea by Doctor Hie-Won Hann from our Philadelphia laboratory. And Professor Kim from the medical school in Seoul. In this study they found that there’s a very much higher frequency of hepatitis B surface antigen, 58.6%, than in the control groups, 2% and 6%, 3% and 6%. Also of sclerosis, a very high frequency of hepatitis B surface antigen, 93% compared to 6%. And again a very high frequency of the surface antigen in patients with primary hepatocellular carcinoma than controls. And on the contrary the frequency of antibody against the surface antigen, that is the protective antibody, is lower in the patients with these various diseases than in controls. And this again has been seen where it’s been studied. The suggestion being that the patients who go on to develop chronic liver disease and primary hepatocellular carcinoma have a rather different immune response when they’re infected with the hepatitis B virus. They’re more likely to become carriers and incidentally at the same time form antibody against the core of the virus. That is they’re more likely to become carriers than they are to develop antibody against the surface antigen. Now it’s not quite appropriate to say that they’re immunodeficient since they’re quite able to form antibody against the core. They’re sort of immune-specific, that is they’re more likely to become carriers and form antibody against the core than they are to form antibody against the surface antigen. So again they cannot be characterised as deficient, but rather as different from the individuals who don’t go on to develop these chronic illnesses. Now this is an illustration of the prospective study that has been done in Japan. And this is illustrative of similar studies which were going on elsewhere in Asia, in Taiwan, in People’s Republic of China, and in Seoul. In this study some 80 or so patients with sclerosis were identified by the Japanese workers. They then found that 25 of these had hepatitis B surface antigen. And 43 were apparently uninfected. Now if the hypothesis were correct one would project that the people who had surface antigen would be more likely to develop primary hepatocellular carcinoma than the people in the other 2 groups. The follow-up has now taken place for about 3½ years. And 7 cases of primary hepatocellular carcinoma developed in this 80 or so people – incidentally an incredible high risk group and also a very rapid development of cancer. and 1 in the uninfected group. Again this is close, even though the numbers are quite small, it corresponds very closely to the expectation generated by the hypothesis. It also discloses an extraordinarily high-risk group for cancer of the liver, namely people with sclerosis who are carriers of hepatitis B virus. Now I apologise for this slide. It contains more detail than is necessary, so you can forget about the material below the line. And I’ll lead you by the hand through the other portions of the slide. This was a study done, again in Japan, on the national railway system. Where regular physical examinations are done on the very large number of employees. As part of this examination they collected blood on some 18,195 individuals and tested them for the presence of hepatitis B surface antigen or other manifestations of infection with hepatitis B virus. They found that 341 of these people were carriers of hepatitis B surface antigen. And these number were not… now they followed these people for a period of about from a ½ year to 3½ years. That is a relatively short time. Now again these were asymptomatic individuals who were healthy, coming in for a regular physical examination. Now again the prediction from the hypothesis would be that the individuals who were carriers of hepatitis B virus, even though asymptomatic, were at a measurably higher risk of developing PHC, primary hepatocellular carcinoma, than those normal individuals who were not carriers, who were not occult carriers. And all of them fall in the category of individuals who were hepatitis B carriers. Now all 3 of them incidentally were people who had relatively low SGPT elevations. They were slightly above normal but not very high. Now if this prospective study is sustained it provides considerable support for the hypothesis for which I’ve been accumulating this evidence. And as I said such studies are now in progress elsewhere. Doctor Nayak and his colleagues in India did an extensive and comprehensive study of liver taken from autopsies of people with various liver diseases, including primary hepatocellular carcinoma, sclerosis. And in addition people who died for reasons that were unconnected with liver disease. There are various methods of detecting manifestations of hepatitis B virus in tissue. These include fluorescent techniques where fluorescent material is bound to specific antibody. That is fluorescent material would be bound to antibody against surface antigen. Fluorescent material could be bound to antibody against core antigen. In addition you can see the particles and they can be identified by the use of ferritin-labelled antibodies. So that under the electron microscope their actual location there can be shown. Now using these various techniques Doctor Nayak and his colleagues found the following. In the patients with primary hepatocellular carcinoma, 94% of them had evidence that hepatitis B surface antigen was present in the liver where there was cancer of the liver, 71% of the patients with sclerosis and 2% of controls. Hepatitis B core antigen was again found in high frequency in the primary hepatocellular carcinoma patients, in the sclerosis patients, but not in the controls. There is also some cases where both surface antigen and core antigen are found and again in much higher frequency in the patients with cancer and those with sclerosis and again none in the controls. So again the virus is where you would expect it to be, if the virus is associated with cancer of the liver. Now generally speaking, in these studies the presence of the virus is shown not in the cancer cells themselves, that is the transform cells, but in the cells immediately surrounding the transformed or the cancerous cells and in many cases in the liver tissue in general. There has so far been no evidence according to my colleague Doctor Summers who has investigated this. And he has said that there’s no evidence of incorporation of the DNA of the virus into the DNA of the liver cells. He, and I believe nobody else, has found any evidence for this. Occasionally you do find the virus actually within the cancer cells but the general finding is that it’s in the surrounding tissue. Now the specific DNA can be identified by traditional methods. And Doctor Summers has used the hepatitis B virus DNA as a probe to look at the tissues taken from livers of people who have cancer of the liver. He’s found the DNA present in such tissue and it’s not present in controls. Within the group of PHC patients he looked specifically at individuals who had surface antigen and had primary hepatocellular carcinoma. And those few individuals with cancer of the liver who had antibody against the surface antigen. The specific DNA was identified in 10 of the 11 cases where there were carriers, but in only one of the 4 where the people had antibody. The significance of having cancer of the liver with antibody against surface antigen is unclear. But as you may recall from the previous studies, that represents a smaller percentage than the individuals who have cancer and are carriers of the virus. Now our work started out as a consequence of a genetic investigation. We were studying polymorphisms in blood. And as a consequence a lot of the focus of our work has been on families. In human genetics you study families. So you get very kind of family-oriented. One of the investigations which we did rather early on was to study the families of people who are carriers of hepatitis B virus. And found that there was a very much higher frequency of carriers among the offspring when the mother was a carrier of the hepatitis virus than when the father was the carrier of the hepatitis virus. This was consistent with the notion that the mother could transmit the hepatitis B virus to her children if she were a carrier. Subsequently workers in many areas, particularly in Asia, have found that a very high frequency of children born to mothers who were carriers will become carriers within a few weeks or months. And some 50% of them will be carriers. They may not become carriers directly at the time of birth, but the carrier state may develop subsequently. In some cases the hepatitis B virus is found in the cord blood. Based on this and now a large number of observations, it appears the hepatitis B virus may be transmitted from mother to child during in effect any time of their association with each other. For example it conceivably could occur even before conception, that is if the egg became infected. It could occur during conception by passage through the placenta. It’s very likely that it could occur at the moment of birth. The moment of birth is a very dangerous time in one’s life, very exciting time and also very dangerous. In particular there’s a breakdown of the barrier between the circulations of the mother and child. And it’s possible for quite large things to get across both ways. On the basis of what we know about incubation period, it appears that infection of the child by the mother may occur at that time. And we’ve heard from Doctor Tinbergen about the possibilities of damage to individuals in this very crucial period in our lives. Now it also appears that transmission from the mothers to the children may occur during the early period of their close intimacy. In all cultures mothers and children are very close to each other during their first months and years, much closer than they are later on. And it’s probable that transmission could occur then. As a consequence of the importance of material transmission, or parental effect I think we’d say, we’ve devoted a lot of time to studying mother-child interactions, or as a matter of fact family interactions, using these aetiological techniques that we’ve heard about this week. And a student of mine, Miss Dickie, has made observations in the New Hebrides on newborn children and their mothers, making the behavioural observations that - in the nature of which we’ve heard about that have been done so much on animals – to see how mothers and children interact with each other in relation to behaviour patterns that might lead to the transmission of a virus from one to the other, primarily from the mother to the child. And we’re hoping to learn something about this since it may have an important bearing on control techniques. In the studies in Senegal we examined the mothers of patients with primary hepatocellular carcinoma and compared them to the mothers of controls. The controls were mostly people who were asymptomatic carriers of hepatitis B virus. We found that there was a much higher frequency of hepatitis B surface antigen in the mothers of the patients than in the mothers of the controls. We also found that there was a much lower frequency of antibody against the surface antigen in the fathers of the patients than in the fathers of the controls. And this study has not been repeated. If it is supported this suggests that there’s a parental effect, that there may be transmission from the mother to the child. And the nature of the response that the child has will be conditioned by some characteristic that they either inherit or acquire from their father. Now I should say in discussing, this raises some very important psychological problems. If in fact there is maternal transmission which in due course may lead to serious illness in children, this could represent a very difficult psychological burden for parents. When children are sick, parents are very concerned of course. And if there’s any implication that they somehow had a role in it, then this could have a very serious effect on their psyche and their relations with each other and with the children. And particularly, conceivably between parents. Obviously there’s no guilt wrapped up in a situation of this kind. But I think it’s very important for us to try to understand this process as well as we possibly can in order to first of all deal with preventive measures if that becomes possible. And certainly so that we can understand it sufficiently to deal with the questions raised by parents. It’s been my experience that ethical issues usually require more information. If you have an ethical problem, what you usually need is more knowledge and less argument, I think. But more knowledge in order to be able to deal with it. And in many cases the ethical question - it doesn’t exactly go away, but it changes into something else which you then have to deal with also; but at any rate you’re in another place. The next slide is a very rough diagram of what we think may be happening in the development of primary hepatocellular carcinoma. We think that children may become infected early in life, and it’s possible that the infection may occur from the mother, probably with some affect of the father in developing the carrier’s state. Some of these then will go on to become chronic carriers of hepatitis B virus. Some will go off in another direction and will not become carriers of hepatitis B virus. Some of those who are chronic carriers of hepatitis B virus will go on to the development of chronic hepatitis. Some of them will go on to no effect, that is they won’t know they’ve ever been infected unless they’re tested. Some of those with chronic hepatitis will go on to the development of postnecrotic sclerosis, which in itself is a very serious disease and is life-shortening. Some of those with postnecrotic sclerosis will go on to die of that. Others will go on to the development of primary hepatocellular carcinoma. Now its patent, it’s obviously, it’s clear that there must be other factors involved in following this unfortunate cause. About 10% of the people in Senegal, let’s say, are carriers of hepatitis B virus. Whereas only even in high-frequency countries for PHC the frequency is 100 per 100,000, or let's say in the order of 50 per 100,000. So obviously there are other factors which are involved in the development of the cancer. Aflatoxins have been implicated. Nutritional factors have been suggested. Other edible materials, toxins, have also been suggested as necessary for the development of PHC, of primary hepatocellular carcinoma. Could we have the lights please? We’re trying to determine what the other factors involved in the development of the cancer are. But it’s a very interesting characteristic of preventative medicine, and as a matter of fact an extremely hopeful one, that you don’t have to know everything in order to prevent disease. Now I don’t want to sound like a philistine, that is to say that I’m not advocating not learning things, quite the contrary. The more you know the more effective control methods could be. But medicine is a very emergent business. You’re dealing with life and death or deaths in this case. And if some method of prevention is known and it can be executed, then there’s a kind of an obligation to use it as soon as possible. But at the same time exerting all the precautions to do as little damage to the general population and to the people who were subjected to these preventive methods. But there is an obligation. You can’t sort of not do anything, because that’s the equivalent of doing something. Well I want to remind you that in preventive medicine it has been possible to go ahead with rather fragmentary knowledge. And a classic example is that of Snow in the cholera epidemic in London who found that people who were drinking from a particular well were more likely to get cholera than those who weren’t drinking from that well, people who worked at a brewery in the same region and drank their own beer or had water from another source. He therefore decided that you shouldn’t drink from that well. And he removed the handle of the well as a preventative measure. Now this was done before any knowledge of the germ theory of disease. And well before the discovery of the agent that causes cholera. Nevertheless, it was effective in preventing the further spread of this illness and it died out in that region. So again I want to emphasise that we do have an obligation to learn as much as we can about a problem, obviously. Particularly so that it can be done in the most effective and least harmful way. But at the same time I think anyone who has seen these people dying – cancer of the liver is a terrible disease and there’s no treatment for it. There is very little that can be done for these people and a kind of an urgency develops. Now if this vaccine that I mentioned is effective and as we learn more about the methods of transmission, I think we’re now kind of ready to start thinking about design. Again I think it’s kind of an obligation that we have to learn more about the biology of hepatitis B virus in order to deal with this problem in the most effective way. Now as physicians we always... viruses and bacteria have a kind of rather bad name in medicine. Because we only see the worst things that they do, like disease. You know that’s the end of the spectrum we see. We have a rather distorted view of life, terribly distorted view of viruses and microorganisms. Just think of all the nice beer that we wouldn’t have if we didn’t have microorganisms. They do all sorts of things. But we tend to think about their negative aspects. But obviously that can, in terms of the viruses' attitudes - if they do have such things – that can only be a very small part of what they deal with. I’d like to tell you about some, in a very brief way, about some of the studies we’ve done on one biological aspect of the virus, namely how it interacts differently with males and females, human males and females. The next slide is taken from a study by my colleague Doctor London and Gene Drew, where a group of individuals on a renal dialysis unit in Philadelphia was studied. There’s a very high infection rate for hepatitis B virus in renal dialysis unit. And this particular unit has been organised so that all the carriers in the Delaware valley, that's the area around Philadelphia, are kept in this unit. So there’s a very high infection rate in this unit. Now they asked the question, what happens if a person is infected with hepatitis B virus? What's the likelihood of they becoming carriers or their likelihood of developing antibody? And the data was broken down into whether the patients were females or males. So the 2 things that can happen, that can be measured, that were measured: whether you became a carrier of hepatitis B virus or whether you developed the protective antibody, antibody against the surface antigen. Bloods were collected over the course of several years, every 2 months, and all were tested. People who were known to have been infected were identified. This indicates the probability of remaining a carrier after one is infected for this number of months. So for example if a female is infected, at the time of the first infection, the probability that she would become and remain a carrier is about something over 30%. If a male is infected the probability of his becoming a carrier is more than twice as much. And this difference exists for other lengths of time of infection. So following infection, males are more likely to become carriers than females, as we’ll see. This is sort of the obverse of this. If a person is once infected, what's the probability of their developing antibody against the surface antigen? Females are much more likely to develop antibody once infected than males. So from this we can say that once infected males are more likely to become carriers, females more likely to develop antibody. Now this may explain the rather unusual male preponderance of diseases associated with hepatitis B virus. Cancer of the liver occurs in 7 or 8 times as many males as females. Chronic liver disease associated with hepatitis B virus is much more common in males than in females. Now if males, once infected, are more likely to become carriers of hepatitis B virus, then they’re much more likely to develop diseases associated with chronic infection, i.e. primary cancer of the liver, chronic liver disease, and a whole variety of other diseases associated with this illness. So this may offer one of the most perplexing problems in medicine for certain diseases: why males are more likely to get them than females and in some cases vice versa. Now another interesting interaction between the virus and humans in respect of males and females is shown in the next slide. Which is a summary of data collected in a small community of Plati in Macedonia, in North Greece. This was selected because it was quite a homogeneous community in many respects. But also they had one of the highest infection rates for hepatitis B virus in the Greek populations which we surveyed with our Greek colleagues, Doctor Economidou and Hadziyannis and others. Now the whole village or most of the village was tested, the parents were all classified into 3 groups. Whether the parent was a carrier of hepatitis B surface antigen and did not have antibody - that’s one class. Second class were parents who were not carriers, but who did develop antibody against the surface antigen. And then a third class: individuals who had no evidence of infection. Then the number of children they had and the sex of the children was determined. And the sex ratio was computed for each of these groups separately. Sex ratio is the number of male live births over the number of female live births. This is the secondary sex ratio, the sex ratio at birth; the primary sex ratio is the ratio at conception. There was a highly significant difference between the sex ratio of the families where the parents were carriers compared to the families where the parents had developed antibody. And an intermediate ratio in the families where neither had any evidence of infection. Now we’ve subsequently tested the same hypothesis in an island called Kar Kar which is the north coast of New Guinea, in 2 communities in Greenland, a place called Scoresbysund, Ammassalik, and then in Mali. And in each of these communities none of the data have rejected the hypothesis, the observations generated by this first study. Namely that we can... if this data is supported by subsequent studies, then it suggests that the virus has a very important kind of interaction with humans, which is different than calling it disease. I’m not exactly sure how you’d classify it - that is the determination of sex ratio - but it’s certainly not disease. So again if these data are sustained by other investigators - and that hasn’t happened yet by the way; that is it hasn’t been rejected, but I don’t think it’s been tested. But if it is supported then this says that this virus has a very important interaction with a human characteristic which is of great importance to us, that is whether people are males and females. And this has a great effect, a great psychological, economic, sociological effect on the make-up of populations. Now there are other biological characteristics associated with this virus that we’d like to learn more about, while we’re preparing for public health measures in the hope that we’ll be able to deal very effectively with the prevention of this illness and do as little damage as possible. I think we always in medical work in particular have to kind of balance possible advantages against possible disadvantages. Nothing that happens in life is without risk. And what we want to do is maximise the benefit and minimise the disadvantage. Thank you.

Graf Bernadotte, Ehrengäste, Studierende, Kollegen, Damen und Herren. Man weiß sehr wenig über die Primärprävention von Krebserkrankungen, bis auf den sehr wichtigen Zusammenhang zwischen Zigarettenkonsum und Lungenkrebs. Nach dem heutigen Wissenstand könnte ein Rauchverzicht den Lungenkrebs beinahe beseitigen, der in einigen Gemeinschaften bis zu 40 % der Krebserkrankungen betrifft. Meines Wissens gibt es derzeit keine bekannte Verbindung eines Schadstoffs mit einer Krebserkrankung, die sehr häufig auftritt. Obwohl es aus theoretischen Gründen sehr sinnvoll ist, diese Möglichkeit weiterhin zu untersuchen. Ich möchte heute den mit Hepatitis B assoziierten Leberkrebs besprechen. Wenn die aktuellen Forschungsergebnisse, die ich Ihnen vorstelle, auf diesen möglichen ursächlichen Zusammenhang zwischen Hepatitis B und Leberkrebs hinweisen, kann es zu gegebener Zeit möglich sein, Krebs zu verhindern, der wahrscheinlich wieder einer der häufigsten Krebsarten weltweit ist. Die Arbeiten, die ich Ihnen vorstelle und die teilweise in unserm Laboratorium erfolgten, wurden in den letzten 10 Jahren oder länger in Zusammenarbeit mit meinen Kollegen Doktor London, Sutnick, Millman, Lustbader, Werner, Drew und anderen durchgeführt. In einer 1974 veröffentlichten Arbeit wiesen wir darauf hin, dass Arbeiter in Afrika und anderswo nahmen an, dass Hepatitisinfektionen die Entwicklung einer primären Leberkrebserkrankung begünstigen oder verursachen könnten. Als diese Annahmen aufgestellt wurden, war es nicht möglich, die Hypothese zu überprüfen, weil die Methoden für die Entdeckung des verborgenen Virus in versteckten Infektionen nicht verfügbar waren. Es war bekannt, dass sich viele Patienten ohne klinische Nachweise der Krankheit infizierten. Mit der Entdeckung des Australia-Antigens und der nachfolgenden Identifizierung mit dem Oberflächen-Antigen des Hepatitis B-Virus und vor allem der Entwicklung sensibler Methoden - z.B. der Radioimmunoassay oder insbesondere der Radioimmunoassay - wurde es möglich, dieser Frage direkt nachzugehen. Seit der Veröffentlichung dieser Arbeit im Jahr 1974, die eine Diskussion der damals verfügbaren Informationen enthielt, ist ein großer Datenkorpus zu diesem Thema entstanden. Heute möchte ich die Nachweise präsentieren, die die Hypothese unterstützen, dass in vielen Teilen der Welt eine chronische Infektion mit dem Hepatitis B-Virus eine notwendige Voraussetzung ist, um in der Folge primären Leberkrebs zu entwickeln. Wenn diese Nachweise überzeugen, folgt daraus, dass die Planung öffentlicher Gesundheitsvorsorgemaßnahmen zur Prävention einer chronischen Infektion untersucht werden sollten. Damit treten die Probleme auf, die mit allen umfangreichen öffentlichen Gesundheitsvorsorgeprojekten, nämlich alles, das für die Prävention von Krankheit getan wird, andere Konsequenzen hat. Als Wissenschaftler tragen wir eine Verantwortung, so viel wie möglich über die möglichen Folgen herauszufinden, um möglichst effektiv damit umzugehen, wenn die Kontrollmaßnahmen unternommen werden. Ich möchte Ihnen die Nachweise anhand der Parallel Evidence-Technik präsentieren. Das heißt, verschiedenes Datenmaterial zeigen, von dem jedes vermutlich auf die genannte Hypothese hinausläuft. Diese Technik wurde übrigens häufig von Darwin für seinen überzeugenden Nachweis von Relativität angewendet, und war in vielerlei Hinsicht ein wichtiger Beitrag für den wissenschaftlichen Fortschritt von ihm. Bevor ich den Nachweis präsentiere, möchte ich schnell die verfügbaren Informationen über die Natur des Hepatitis B-Virus zusammenfassen. Auf der ersten Folie ist ein Diagramm des Dane-Partikels, von dem angenommen wird, das gesamte Partikel des Hepatitis B-Virus zu sein. Er besteht aus einem inneren Core, der in sich eine DNA enthält und außerdem eine spezifische DNA-Polymerase. Mit dem Core wird ein spezifisches Antigen assoziiert, das Hepatitis-B-Core-Antigen. Es ist vom Oberflächenantigen umgeben, das auch ganz spezifisch ist, das Hepatitis-B-Oberflächen-Antigen. Soweit wir wissen, gibt es keine Kreuzreaktivität zwischen dem Core-Antigen und dem Oberflächen-Antigen. Die Koexistenz der DNA und der DNA-Polymerase am selben Ort ist in dieser Art Viren anscheinend ein ungewöhnliches Merkmal. Antikörper des Hepatitis B-Oberflächenantigens kann in peripherem Blut identifiziert werden. Sie scheinen eine sehr hohe Schutzwirkung zu haben. Menschen, die Antikörpertiter des Oberflächenantigens entwickeln, werden eher nicht erneut mit dem Hepatitis B-Virus infiziert. Antikörper des Core-Antigens können auch in peripherem Blut entdeckt werden, und wird fast immer gefunden, wenn die Person ein Träger des Hepatitis B-Virus ist. Soweit bekannt ist, schützen Core-Antikörper nicht gegen eine nachfolgende Infektion. Es gibt verschiedene Determinanten auf der Oberfläche des Hepatitis B-Oberflächenantigens. Und sie haben ein ziemlich seltsames Merkmal, ähnlich der Serumproteinpolymorphismen. Alle Viren haben eine gemeinsame Determinante A. Außerdem gibt es die allelischen Determinanten D und Y, das heißt, ein Virus kann entweder D oder Y, selten beides, selten keines davon sein. Und es gibt auch W und R. Und wieder kann der Virus entweder W oder R, selten beides und selten keines davon sein. Es gibt hochspezifische geografische Lokalisierungen für diese Spezifitäten und sie reisen nicht gut. Das heißt, dass sich geografisch assoziierte Viren von einem Ort zum anderen nicht schnell verbreiten, so wie z.B. der Influenza-Virus, der in Hong Kong beginnt und sich in wenigen Monaten oder einem halben Jahr über die ganze Welt verbreitet. Also die Hepatitis B-Virusspezifität blieb nah beim Zuhause. Das ist eine Projektion von einem Elektronenmikrograf mit 3 Formen, die 3 Geschmacksrichtungen, in der Hepatitis B-Partikel auftreten. Das große Partikel hier ist der gesamte DNA-Virus, das sogenannte Danke-Partikel, genannt nach dem britischen Forscher, der es zuerst sah. Diese kleineren Partikel bestehen zur Gänze aus dem Hepatitis B-Oberflächenantigen und enthalten anscheinend keine Nukleinsäure. Sie sind in großen Mengen in peripherem Blut zu finden. Und sie werden notwendigerweise immer im peripheren Blut von Menschen identifiziert, die Träger des Hepatitis B-Virus sind. Träger bedeutet, dass die Person mit dem Virus infiziert ist. Der Virus oder das Oberflächenantigen sind im peripheren Blut identifizierbar, normalerweise in extrem großen Mengen, aber die Person selbst zeigt keine offensichtlichen Krankheitsanzeichen. Außerdem gibt es diese länglichen Partikel, die soweit wir wissen, vollständig aus dem Hepatitis B-Oberflächenantigen bestehen. Und die Funktion dieser eher seltsamen Partikel ist nicht bekannt, obwohl es Anzeichen dafür gibt, dass es eine Art Übergangsphase ist. Aber darüber ist sehr wenig bekannt. Später werde ich über die Arbeit am Impfstoff sprechen. Der Prozess der Impfstoff-Herstellung ist ungewöhnlich, anders als bei der Herstellung irgendeines anderen Impfstoffs. Dabei werden die Oberflächenantigenpartikel, die in sehr großen Mengen auftreten, vom Dane-Partikel getrennt. Und dann werden sie behandelt, sodass sie ganze Viruspartikel töten, die bei der Vorbereitung vielleicht übrig blieben. Dann wird das Oberflächenantigen, das auf diese Weise vom peripheren Blut der Träger produziert wird, als Impfstoff verwendet. Dieser Impfstoff wurde nun an Tieren getestet. Die ersten Studien an Menschen wurden nun durchgeführt. Und die Planung für die Feldversuche läuft. Bis jetzt sind die Resultate sehr ermutigend. Wenn sich dieser Impfstoff als effektiv und sicher herausstellt, kann er eine sehr wichtige Rolle bei der Prävention einer Hepatitis B-Infektion spielen. Und wenn das, was ich Ihnen gleich erzählen werde, wahr ist, kann es eine Rolle bei der Prävention von Leberkrebs spielen. Das heißt, es würde eine Art Impfstoff sein, der sich auf lange Sicht möglicherweise auf die Krebsentwicklung auswirkt. Nächste Folie bitte. Es gibt ein sehr ungewöhnliches Merkmal der DNA, das mit dem Dane-Partikel assoziiert wird, den großen Viruspartikel. Die meisten Viren haben eine DNA, die entweder doppel- oder einsträngig ist. Die DNA des Dane-Partikels des Hepatitis B-Virus hat wieder 2 Formen. Sie ist teilweise sowohl ein- als auch doppelsträngig. Die Länge des einsträngigen Abschnitts ändert sich buchstäblich von Virus zu Virus und erscheint dabei polymorph - wieder ein ziemlich ungewöhnliches Merkmal eines Virus. Die nächste Folie bitte. Diese Fotos wurden von meinem Kollegen Doktor Summers am Institut für Krebsforschung in Philadelphia gemacht. Und diese wurden bei Doktor Kelly in Baltimore aufgenommen. Um die Einsträngigkeit zu demonstrieren, verwendeten sie einen Art Farbstoff, ein Protein, das dem E.-coli entnommen wurde, das sich nur an einsträngige Abschnitte des DNA-Kreises anheftet, aber nicht an doppelsträngige Bereiche. Das ist ein Kontrollvirus, der vollständig doppelsträngig ist. Das sind Hepatitis B-Viren mit dem Farbstoff, der zeigt, dass sich der einsträngige Bereich in den verschiedenen hier gezeigten Viren unterscheidet. Also das ist wieder ein ungewöhnliches Merkmal des Hepatitis B-Virus. Die biologische Signifikanz davon ist nicht klar. Aber ich glaube, dass sie intuitiv sagen können, dass wenn die Doppelsträngigkeit Vorteile hat, und auch die Einsträngigkeit Vorteile hat, gibt es sowohl Vorteile als auch Nachteile. Aber er wurde gut auf sein Umfeld vorbereitet, da der Virus viele Arten von Vektoren entwickelt hat und auf sehr viele Arten übertragen werden kann. Das wird im Rahmen der Diskussion behandelt. Auf den folgenden Folien habe ich diese unabhängigen Punkte aufgezählt, die ich hoffentlich machen werde. Ich folge einem Kurs, der mir von Doktor Schultz von unserem Institut empfohlen wurde. Niemand sagte mir, dass wenn ich eine wissenschaftliche Arbeit vorstelle, man als erstes sagt, was man sagen wird. Und dann sagt man es und sagt nachher noch einmal, was man gesagt hat. Auf diese Weise besteht die Möglichkeit, dass Sie das, was Sie zu sagen haben, auch verständlich machen. Ich habe also vor, die Themen aufzuzählen, die ich gerne diskutieren möchte. Der erste Punkt ist, dass es eine hohe Prävalenz von chronischen Trägern des Hepatitis B-Virus in den Teilen der Welt gibt, wo das primäre Leberzellkarzinom häufig ist. In Nordeuropa und den Vereinigten Staaten beträgt die Häufigkeit der Träger etwa 0,1, 0,2, 0,3% - 1 oder 2 oder 3 von 1000. Aber in vielen tropischen Regionen der Welt - in Südostasien, Ozeanien, Südasien und Malaysia - kann die Häufigkeit bis zu 4, 5, 10 und sogar 15 oder mehr Prozent der Bevölkerung betragen, die Träger des Hepatitis B-Virus sind. Das bedeutet, dass es wahrscheinlich mehrere hundert Millionen Träger des Hepatitis B-Virus auf der Welt gibt. Es sind diese Regionen, wo der Hepatitis B-Virus häufig auftritt, wo auch das primäre Leberzellkarzinom häufig ist. Wenn man in diesen Regionen Menschen mit primären Leberzellkarzinom untersucht, dann haben Sie eine höhere Trägerhäufigkeit als in den entsprechenden Kontrollen in derselben Region. Ich werde Ihnen die Daten dazu gleich zeigen. Der dritte Punkt ist, dass das primäre Leberzellkarzinom normalerweise in einer Leber auftritt, die bereits an Sklerose, chronischer Hepatitis unterschiedlicher Form, erkrankt ist. Die Häufigkeit der zugrunde liegenden Sklerose oder chronischen Hepatitis ist von Ort zu Ort unterschiedlich. Aber wo er wirklich sehr genau untersucht wurde, tritt es ungefähr in 70, 80, 90 oder sogar 100% der Fälle auf, wo eine chronische Leberkrankheit zugrunde liegt. In diesen Erkrankungen, also der chronischen Lebererkrankung und der Sklerose, gibt es auch eine hohe Prävalenz von Trägern des Hepatitis B-Virus. Das ist die Krankheit, die tatsächlich dem Leberkrebs vorausgeht und die sehr mit dem Vorhandensein von Trägern des Hepatitis B-Virus assoziiert wird. Was ich bis jetzt erwähnte, sind retrospektive Studien oder Studien, die bereits durchgeführt wurden. Es sind derzeit einige zukunftsorientierte Studien in Gang, um zu bestimmen, was mit Menschen mit dem Hepatitis B-Virus in Zukunft passiert. Nachdem diese Studien erst begonnen wurden, sind die Resultate noch in einem sehr frühen Stadium. Aber ich erwähne diese Art von Studien, um zu zeigen, welche Art von Studien durchgeführt werden. In einer japanischen Studie wurden Sklerosepatienten, die eine chronische Lebererkrankung und Sklerose hatten dahingehend verglichen, ob sie den Hepatitis B-Virus hatten oder nicht. Die mit dem Hepatitis B-Virus entwickelten Krebs. Eine ähnliche zukunftsorientierte Studie wurde in asymptomatischen Personen durchgeführt, die chronische Träger des Hepatitis B-Virus waren. Und wieder zeigte sich basierend auf einer sehr kleinen Anzahl die viel höhere Wahrscheinlichkeit in diesen Personen, Leberkrebs zu entwickeln. Ich zeige Ihnen die Daten in Kürze. dass Lebergewebe, das das primäre Leberzellkarzinom enthält, auch Anzeichen auf eine Infektion mit dem Hepatitis B-Virus enthält. Das heißt, wenn der Hepatitis B-Virus mit der Entstehung von Leberkrebs zu tun hätte, würde man annehmen, ihn auch in der Leber zu finden und man findet ihn in der Leber. Der 8. Punkt ist, dass die spezifische Hepatitis B-Virus-DNA von der Mehrheit der Lebern mit primären Leberzellkarzinom isoliert wurde, die getestet wurden. Und in Kontrollen wird sie nicht gefunden. Das würde man wieder annehmen, wenn der Virus mit der Erkrankung zu tun hätte. Ein weiterer Punkt ist, dass es einen Familiencluster von Hepatitis B-Virus-Trägern und chronischen Lebererkrankungen, einschließlich dem primären Leberzellkarzinom, gibt. Insbesondere gibt es eine große Häufigkeit von Trägern unter den Müttern von Menschen, die das primäre Leberzellkarzinom haben. Wir kommen auf alle diese Punkte, oder einige davon, zurück, um Ihnen die Daten zu präsentieren. Es gab sehr viele Studien, die den 3. Punkt, den ich erwähnte, demonstrierten, nämlich dass in Gebieten, wo das primäre Leberzellkarzinom häufig auftritt, es auch häufig Träger des Hepatitis B-Virus gibt, also ist in diesen Gebieten die Häufigkeit des Hepatitis B-Virus viel höher bei Menschen mit dem Krebs als in den entsprechenden Kontrollgruppen. Das sind Abbildungen von 2 Studien, die wir in Afrika, in Westafrika, durchführten. Sie wurden in Zusammenarbeit mit Professor Payet von der Universität von Dakar und der Universität von Paris durchgeführt unter den Doktoren Larouze, Saimot, Barrois, Feret und Professor Sankale sowie einer großen Gruppe französischer, amerikanischer und senegalesischer Kollegen. In der Mali-Studie betrug die Häufigkeit des Hepatitis B-Oberflächenantigens 47 % im Vergleich zu etwa 5 % bei den Kontrollen. Die Häufigkeit des Antikörpers gegen den Core, die für einen Hinweis auf eine aktive Infektion gehalten wird, betrug bei den Patienten 75 % und in den Kontrollen 25 %. Die Häufigkeit der Antikörper war in Krebspatienten im Vergleich zu den Kontrollen ziemlich gering. Die Gesamtinfektionsrate war in beiden Gruppen hoch, aber höher in der Gruppe der Krebskranken. Aber der wichtige Punkt ist wieder, dass es eine viel höhere Trägerhäufigkeit in den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe gibt. Die Daten aus Senegal sind ähnlich, weisen in dieselbe Richtung und sind höher als in der Mali-Studie. Diese 2 Studien sind repräsentativ für ungefähr 15 Studien dieser Art und sie zeigen im Grunde alle in dieselbe Richtung. Nun gehen wir zu Punkt 4 oder 5, glaube ich, wo ich auf die Patienten hinwies, die ein primäres Leberzellkarzinom entwickeln. Es überlagert eine zugrundeliegende chronische Lebererkrankung, einschließlich einer chronischen aktiven Hepatitis, Sklerose, hier haben wir das primäre Leberzellkarzinom und die Kontrollen. Diese Studien wurden in Südkorea von Doktor Hie-Won Hann von unserem Labor in Philadelphia durchgeführt. Und Professor von der medizinischen Hochschule in Seoul. In dieser Studie fanden sie heraus, dass es eine viel höhere Häufigkeit des Hepatitis B-Oberflächenantigens gibt, 58,6 %, als in den Kontrollgruppen, 2% und 6%, 3% und 6%. Auch bei der Sklerose, eine sehr hohe Häufigkeit des Hepatitis B-Oberflächenantigens, 93 % im Vergleich zu 6 %. Und wieder eine sehr hohe Frequenz des Oberflächenantigens in Patienten mit primären Leberzellkarzinom verglichen mit den Kontrollen. Im Gegensatz dazu ist die Häufigkeit des Antikörpers gegen das Oberflächenantigen, das der schützende Antikörper ist, niedriger in Patienten mit diesen unterschiedlichen Erkrankungen als in den Kontrollen. Und das wurde dort gefunden, wo es untersucht wurde. Die Vermutung ist, dass die Patienten, die eine chronische Lebererkrankung und das primäre Leberzellkarzinom entwickeln, eine ziemlich unterschiedliche Immunreaktion zeigen, wenn sie mit dem Hepatitis B-Virus infiziert werden. Sie werden mit höherer Wahrscheinlichkeit zu Trägern und bilden zufällig zur selben Zeit Antikörper gegen den Core des Virus. Das heißt, sie werden mit höherer Wahrscheinlichkeit Träger als dass sie Antikörper gegen das Oberflächenantigen entwickeln. Es ist nicht ganz angemessen zu sagen, dass sie immunschwach sind, weil sie in der Lage sind, Antikörper gegen den Core zu bilden. Sie sind eine Art immunspezifisch, das heißt, sie werden mit höherer Wahrscheinlichkeit Träger und bilden Antikörper gegen den Core als dass sie Antikörper gegen das Oberflächenantigen bilden. Also kann man sie wieder nicht als geschwächt beschreiben, sondern eher als anders als die Personen, die diese chronischen Erkrankungen nicht entwickeln. Das ist eine Illustration der zukunftsorientierten Studie, die in Japan durchgeführt wurde. Sie veranschaulicht ähnliche Studien, die anderswo in Asien, Taiwan, in der Volksrepublik China und Seoul durchgeführt wurden. In dieser Studie wurden etwa 80 Patienten mit Sklerose von den japanischen Kollegen identifiziert. Es stellte sich dann heraus, dass 25 von ihnen das Hepatitis B-Oberflächenantigen hatten. Und 43 waren anscheinend nicht infiziert. Wenn die Hypothese korrekt wäre, würde man annehmen, dass die Menschen mit dem Oberflächenantigen eher als die beiden anderen Gruppen das primäre Leberzellkarzinom entwickeln würden. Die Nacharbeit findet nun seit den letzten 3,5 Jahren statt. Und es traten 7 Fälle von primären Leberzellkarzinom in diesen etwa 80 Menschen auf – übrigens eine unglaublich hohe Risikogruppe und auch eine sehr schnelle Entstehung des Krebses. und eine Person in die Gruppe der Nicht-Infizierten. Das sind geringe Unterschiede, auch wenn die Gruppen ziemlich klein sind, aber es stimmt ziemlich genau mit den Erwartungen der Hypothese überein. Es zeigt auch eine ungewöhnlich hohe Risikogruppe für Leberkrebs, nämlich Leute mit Sklerose, die Träger des Hepatitis B-Virus sind. Ich entschuldige mich für diese Folie. Sie ist ausführlicher als notwendig, vergessen Sie das Material unter der Linie. Ich führe Sie an der Hand durch die anderen Abschnitte auf der Folie. Das war wieder eine japanische Studie, die bei der nationalen Eisenbahn durchgeführt wurde. Es werden dort regelmäßig körperliche Untersuchungen an sehr vielen Mitarbeitern vorgenommen. Als Teil dieser Untersuchung wurden Blutproben von 18.195 Personen genommen und auf das Vorhandensein des Hepatitis B-Oberflächenantigens oder anderer Infektionsanzeichen mit dem Hepatitis B-Virus untersucht. Es stellte sich heraus, dass 341 von ihnen Träger des Hepatitis B-Oberflächenantigens waren. Diese Zahlen waren nicht...also sie beobachteten diese Menschen über einen Zeitraum von 0,5 - 3,5 Jahren. Das ist eine relativ kurze Zeit. Es handelte sich wieder um asymptomatische Personen, die gesunde waren und sich regelmäßig körperlich untersuchen ließen. Entsprechend der Hypothese würden die Personen, die Träger des Hepatitis B-Virus sind, obwohl sie asymptomatisch sind, ein messbar höheres Risiko haben, das primäre Leberzellkarzinom zu entwickeln, als die normalen Personen, die keine Träger oder keine verborgenen Träger sind. Und jeder von ihnen fällt in die Kategorie der Personen der Hepatitis B-Träger. Übrigens waren alle 3 von ihnen Menschen, die relativ geringer SGPT-Erhöhungen. Sie waren leicht über normal aber nicht sehr hoch. Wenn diese zukunftsorientierte Studie getragen wird, unterstützt sie die Hypothese, für die ich diese Nachweise zusammentrage, beträchtlich. Wie schon gesagt, werden solche Studien jetzt auch anderswo durchgeführt. Doktor Nayak und seine Kollegen in Indien führten eine sehr breite und umfassende Leberstudie mit Autopsien von Leuten mit verschiedenen Lebererkrankungen durch, darunter auch dem primären Leberzellkarzinom und Sklerose. Außerdem auch Leute, deren Todesursache nicht mit Lebererkrankungen in Verbindung stand. Es gibt verschiedene Methoden, um Anzeichen des Hepatitis B-Virus im Gewebe festzustellen. Darunter fluoreszente Techniken, wobei fluoreszierendes Material verschiedenen Antikörpern anhaftet. Das heißt, das fluoreszierende Material bindet sich an Antikörper gegen das Oberflächenantigen. Fluoreszierendes Material könnte sich an Antikörper gegen das Oberflächenantigen binden. Außerdem können Sie die Partikel sehen, die durch Ferritin-markierte Antikörper identifizierbar sind. Also kann Ihre tatsächliche Lage gezeigt werden. Mit diesen verschiedenen Techniken fanden Dr. Nayak und seine Kollegen Folgendes heraus: Bei Patienten mit dem primären Leberzellkarzinom konnte in 94 % von ihnen das Vorhandensein des Hepatitis B-Virus in der Leber nachgewiesen werden, wenn es Leberkrebs war, in 71 % der Sklerosepatienten und 2 % der Kontrollgruppen. Das Hepatitis B-Core-Antigen wurde wieder mit hoher Häufigkeit in Patienten mit primärem Leberzellkarzinom, in Sklerosepatienten aber nicht in den Kontrollgruppen gefunden. Es gibt auch einige Fälle, wo sowohl das Oberflächenantigen und Core-Antigen gefunden werden und wieder mit viel höherer Häufigkeit in Krebspatienten und Patienten mit Sklerose, aber keinem in den Kontrollgruppen. Also ist der Virus wieder, wo man ihn erwarten würde, wenn der Virus in Verbindung mit Leberkrebs auftritt. Allgemein gesagt, wird in diesen Studien das Vorhandensein des Virus nicht den Krebszellen selbst gezeigt, die transformierte Zellen sind, sondern den Zellen, die die transformierten oder Krebszellen unmittelbar umgeben, und in vielen Fällen auch allgemein im Lebergewebe. Doktor Summers zufolge, der das untersuchte, konnte dies bis jetzt nicht nachgewiesen werden. Und er sagte auch, dass es keinen Hinweis für den Einbau der DNA des Virus in die DNA der Leberzellen gibt. Er und ich glauben, dass niemand Hinweise dafür gefunden hat. Gelegentlich findet man den Virus tatsächlich innerhalb der Krebszellen, aber die allgemeine Ansicht ist, dass er im umliegenden Gewebe vorhanden ist. Die spezifische DNA kann durch herkömmliche Methoden identifiziert werden. Doktor Summers verwendete die Hepatitis B-Virus-DNA als Probe, um sich diese Lebergewebe von Menschen mit Leberkrebs anzusehen. Er fand die DNA in solchen Geweben vor, aber nicht in den Kontrollen. Bei der Gruppe der primären Leberzellkarzinome achtete er besonders auf Personen, die das Oberflächenantigen und das primäre Leberzellkarzinom hatten. Und den wenigen Personen mit Leberkrebs, die Antikörper gegen das Oberflächenantigen hatten. Die spezifische DNA wurde in 10 von 11 Fällen identifiziert, wo es Träger gab, aber nur in einem von 4, wo die Personen Antikörper hatten. Die Signifikanz, Leberkrebs mit Antikörper gegen Oberflächenantigene zu haben, ist unklar. Aber wie Sie sich aus früheren Studien erinnern, stellt diese Gruppe einen kleineren Prozentsatz dar als die Personen, die Krebs haben und Virusträger sind. Unsere Arbeit begann als eine Konsequenz einer genetischen Untersuchung. Wir untersuchten Polymorphismen im Blut. In der Folge konzentrierten wir unsere Arbeit auf Familien. In der Humangenetik werden Familien untersucht. Man wird also auf eine Art familienorientiert. Eine unserer frühen Untersuchungen führten wir an Familien von Personen durch, die Träger des Hepatitis B-Virus waren. Wir fanden, dass es eine viel höhere Häufigkeit von Trägern unter den Kindern gab, wenn die Mutter ein Träger des Hepatitis-Virus war, als wenn der Vater der Träger des Hepatitis-Virus war. Das stimmte mit der Auffassung überein, dass die Mutter den Hepatitis B-Virus auf ihr Kind übertragen konnte, wenn sie ein Träger war. Daher fanden Kollegen in vielen Gebieten, vor allem in Asien, heraus, dass eine sehr hohe Häufigkeit von Kindern, die von Müttern geboren wurden, die Träger sind, innerhalb von wenigen Wochen oder Monaten Träger wurden. Und etwa 50 % werden Träger sein. Sie sind möglicherweise direkt bei der Geburt keine Träger, aber der Trägerstatus kann sich in der Folge entwickeln. In einigen Fällen wird der Hepatitis B-Virus im Nabelschnurblut gefunden. Darauf und auf einer großen Anzahl von Beobachtungen basierend erscheint es, dass der Hepatitis B-Virus von Mutter zu Kind während irgendeiner Zeit der Assoziation miteinander übertragen werden kann. Z.B. es wäre vorstellbar, dass es noch vor der Empfängnis auftritt, d. h. wenn das Ein infiziert wurde. Es könnte während der Empfängnis bei der Wanderung durch die Plazenta auftreten. Es ist sehr wahrscheinlich, dass es zum Zeitpunkt der Geburt auftritt. Der Zeitpunkt der Geburt ist eine sehr gefährliche Zeit im Leben, eine sehr aufregende Zeit und auch sehr gefährlich. Insbesondere wird die Schranke zwischen der Zirkulation der Mutter und des Kindes aufgehoben. Und es ist möglich, dass ziemlich große Dinge auf beide Seiten übertragen werden. Aufgrund dessen, was wir über die Inkubationszeit wissen, sieht es so aus, dass die Infizierung des Kindes durch die Mutter zu dieser Zeit stattfindet. Wir hörten von Doktor Tinbergen über die möglichen Schäden, die Personen in dieser sehr entscheidenden Phase unseres Lebens davontragen. Es sieht auch so aus, dass die Übertragung von Müttern an die Kinder während der frühen Zeit ihrer engen Verbundenheit auftritt. In allen Kulturen stehen sich Mütter und Kinder während der ersten Monate und Jahre sehr nahe, viel näher als später. Und es ist wahrscheinlich, dass die Übertragung dann stattfindet. Als Konsequenz der Bedeutung von Materialübertragung, oder elterlicher Effekte, würde ich sagen, wir widmeten der Untersuchung von Mutter-Kind-Interaktionen, eigentlich Familien-Interaktionen, sehr viel Zeit, und verwendeten diese ätiologischen Techniken, über die wir in dieser Woche gehört haben. Eine meiner Studierenden, Miss Dickie, machte auf den Neuen Hebriden Beobachtungen an Neugeborenen und ihren Müttern, und beobachtete das Verhalten, das in der Natur so oft an Tieren beobachtet wird, um zu sehen, wie Mütter und Kinder miteinander im Vergleich mit Verhaltensmustern interagieren, die zur Übertragung eines Virus von einem zum anderen führen könnte, insbesondere von der Mutter an das Kind. Wir hoffen, etwas darüber zu erfahren, weil es wichtige Einflüsse auf die Kontrolltechniken haben könnte. In den Studien in Senegal untersuchten wir Müttern von Patienten mit dem primären Leberzellkarzinom und verglichen Sie mit den Müttern der Kontrollgruppen. Die Kontrollen waren meistens Leute, die asymptomatische Träger des Hepatitis B-Virus waren. Wir fanden heraus, dass es eine viel höhere Häufigkeit von Hepatitis B-Oberflächenantigen in den Müttern der Patienten als in den Müttern der Kontrollgruppen gab. Wir fanden auch heraus, dass es eine viel geringere Häufigkeit von Antikörpern in den Vätern der Patienten als in den Vätern der Kontrolle gab. Diese Studie wurde nicht wiederholt. Wenn Sie unterstützt wird, lässt dies vermuten, dass es einen elterlichen Effekt gibt, dass es eine Übertragung von der Mutter auf das Kind geben kann. Und in der Natur der Antwort liegt, dass das Kind ein Merkmal vom Vater entweder erben oder erwerben wird. Ich sollte jetzt bei der Diskussion sagen, dass das einige sehr wichtige psychologische Probleme aufwirft. Wenn tatsächlich Material übertragen wird, das in gegebener Zeit zu einer ernsthaften Erkrankung bei Kindern führt, könnte das eine sehr schwierige psychologische Belastung für Eltern sein. Wenn Kinder krank sind, sind die Eltern natürlich sehr besorgt. Und wenn es irgendeine Schlussfolgerung gibt, dass sie dabei eine Rolle spielten, könnte sich das ernsthaft auf ihre Psyche und die Beziehung miteinander und den Kindern auswirken. Insbesondere zwischen den Eltern ist das vorstellbar. Natürlich verbirgt sich in einer solchen Situation keine Schuld. Aber ich glaube, es ist sehr wichtig für uns, dass wir diesen Prozess so gut wie möglich verstehen, um in erster Linie Präventivmaßnahmen zu ergreifen, wenn das möglich ist. Und wir müssen es ausreichend verstehen, um die Fragen der Eltern dazu zu beantworten. Aus meiner Erfahrung erfordern ethische Fragen normalerweise mehr Informationen. Wenn Sie ein ethisches Problem haben, glaube ich, dass Sie normalerweise mehr Wissen und weniger Argumente brauchen. Aber eben mehr Wissen, um damit umgehen zu können. Und in vielen Fällen löst sich die ethische Frage nicht wirklich auf, aber sie verändert sich zu etwas anderem, mit dem wir uns dann auch befassen müssen; aber Sie sind jedenfalls in einer anderen Position. Auf der nächsten Folie sehen Sie ein Diagramm, das skizziert, was wir glauben, dass bei der Entstehung eines primären Leberzellkarzinoms passiert. Wir glauben, dass Kinder früh im Leben infiziert werden können und es möglich ist, dass die Infektion durch die Mutter erfolgt, vielleicht mit einem Einfluss des Vaters bei der Entwicklung des Trägerstatus. Einige von diesen werden chronische Träger des Hepatitis B-Virus werden. Einige gehen in eine andere Richtung und werden nicht zu Trägern des Hepatitis B-Virus. Einige der chronischen Träger des Hepatitis B-Virus werden in der Folge chronische Hepatitis entwickeln. Einige werden keine Anzeichen spüren, das heißt, sie wissen nicht, dass sie jemals infiziert wurden, wenn sie nicht getestet werden. Einige der an chronischer Hepatitis Erkrankten werden in der Folge post-nekrotische Sklerose entwickeln, eine sehr ernste Erkrankung, die das Leben verkürzt. Einige mit post-nekrotischer Sklerose werden in der Folge daran sterben. Andere werden in der Folge ein primäres Leberzellkarzinom entwickeln. Jetzt ist es natürlich offensichtlich klar, dass andere Faktoren an diesem unglücklichen Fall beteiligt sein müssen. Etwa 10% der Menschen in Senegal sind Träger des Hepatitis B-Virus. Wobei auch nur in Ländern mit einer hohen Häufigkeit des primären Leberzellkarzinoms die Häufigkeit bei 100 pro 100.000 oder sagen wir ca. 50 pro 100.000 beträgt. Es ist also offensichtlich, dass es auch andere Faktoren bei der Entstehung des Krebses eine Rolle spielen. Aflatoxine wurden damit in Verbindung gebracht. Ernährungsfaktoren wurden angenommen. Anderes essbares Material, Toxine, wurden auch als notwendig für die Entstehung des primären Leberzellkarzinoms angenommen. Könnten wir das Licht einschalten bitte? Wir versuchen zu bestimmen, welche anderen Faktoren an der Entstehung des Krebses beteiligt sind. Aber es ist ein sehr interessantes Merkmal der Präventivmedizin und wirklich ein extrem hoffnungsvolles Merkmal, dass man nicht alles wissen muss, um Krankheiten zu verhindern. Ich möchte nicht wie ein Banause klingen, das heißt, ich bin nicht dafür, Dinge nicht zu lernen, ganz im Gegenteil. Je mehr Sie wissen, desto effektiver könnten die Kontrollmethoden sein. Aber die Medizin ist ein sehr aufstrebender Markt. Sie haben es in diesem Fall mit Leben oder Tod zu tun. Und wenn eine Präventionsmaßnahme bekannt ist und angewendet werden kann, dann ist es eine Art Verpflichtung, sie so schnell wie möglich zu verwenden. Aber gleichzeitig müssen alle Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, um so geringen Schaden wie möglich der allgemeinen Bevölkerung und den Menschen, die diesen Vorsorgemaßnahmen ausgesetzt waren, zuzufügen. Aber es gibt eine Verpflichtung. Sie können nicht nichts tun, denn das ist dasselbe als wenn Sie etwas tun. Ich wollte Sie nur erinnern, dass es in der Präventivmedizin möglich ist, mit ziemlich fragmentärem Wissen vorzugehen. Ein klassisches Beispiel ist das von Snow bei der Choleraepidemie in London, der entdeckte, dass die Leute, die von einem bestimmten Brunnen tranken eher Cholera bekamen als andere, die nicht aus von diesem Brunnen tranken, oder Leute, die in einer Brauerei in derselben Region arbeiteten und ihr eigenes Bier tranken oder Wasser aus einer anderen Quelle hatten. Er entschied daher, dass man von diesem Brunnen nicht trinken sollte. Und er entfernte den Hebelgriff des Brunnens als Präventivmaßnahme. Das geschah, bevor die Keimtheorie als Ursache von Krankheiten bekannt war. Und lange, bevor der Cholera-Erreger entdeckt wurde. Trotzdem war es effektiv, um die weitere Verbreitung dieser Krankheit zu verhindern und konnte in dieser Region eliminiert werden. Ich will also wieder betonen, dass wir natürlich eine Verpflichtung haben, so viel wie möglich über ein Problem zu lernen. Vor allem, damit wir auf die effektivste und am wenigsten schädliche Form damit umgehen können. Aber gleichzeitig glaube ich, dass jeder, der diese Menschen sterben sah – Leberkrebs ist eine furchtbare Krankheit und es gibt keine Behandlung dafür. Es gibt sehr wenig, dass wir für diese Menschen tun können und es entwickelt sich eine Art Dringlichkeit. Wenn dieser Impfstoff, den ich erwähnte, effektiv ist und wir mehr über die Übertragungsmethoden erfahren, glaube ich, dass wir jetzt bereit sind, über die Gestaltung nachzudenken. Ich glaube wieder, dass es eine Verpflichtung ist, mehr über die Biologie des Hepatitis B-Virus zu erfahren, um mit diesem Problem auf die effektivste Weise umzugehen. Als Ärzte sind wir immer...Viren und Bakterien haben in der Medizin einen ziemlich schlechten Ruf. Weil wir nur die schlimmsten Dinge sehen, die sie anrichten, wie Krankheiten. Sie wissen, dass wir nur das Ende des Spektrums betrachten. Wir haben eine etwas verkorkste Sicht auf das Leben, eine verkorkste Sicht auf Viren und Mikroorganismen. Denken Sie einfach an all das gute Bier, das es nicht gäbe, wenn wir keine Mikroorganismen hätten. Sie machen alle Arten von Dingen. Aber wir neigen dazu, nur an ihre negativen Aspekte zu denken. Aber das kann natürlich, in Bezug auf die Einstellung des Virus - wenn es so etwas gibt – es kann nur ein kleiner Teil davon sein, mit dem sie zu tun haben. Ich möchte Ihnen ganz kurz über einige unserer Studien erzählen, die wir über den biologischen Aspekt des Virus durchführten, nämlich wie unterschiedlich er mit männlich und weiblich, mit Männern und Frauen, umgeht. Die nächste Folie entstand bei einer Studie meiner Kollegen Doktor London und Gene Drew, bei der eine Gruppe von Patienten auf einer Dialysestation für Nierenkranke untersucht wurden. Die Infektionsrate für den Hepatitis B-Virus auf der Dialysestation ist sehr hoch. Und diese bestimmte Station ist so organisiert, dass alle Träger im Delaware Tal, das ist das Gebiet um Philadelphia, in dieser Station aufgenommen wurden. Also auf dieser Station gibt es eine sehr hohe Infektionsrate. Sie stellten die Frage, was passiert, wenn eine Person mit dem Hepatitis B-Virus infiziert ist? Wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie Träger werden bzw. dass sie Antikörper entwickeln? Die Daten wurden anhand der Kategorien männlich und weiblich aufgeschlüsselt. Also die 2 Dinge, die eintreten können, können gemessen werden und wurden gemessen: ob man zum Träger des Hepatitis B-Virus wurde oder ob man die schützenden Antikörper entwickelte, Antikörper gegen das Oberflächenantigen. Blutproben wurden über mehrere Jahre alle 2 Monate abgenommen und untersucht. Leute, von denen man wusste, dass sie infiziert waren, wurden identifiziert. Das zeigt die Wahrscheinlichkeit an, ein Träger zu bleiben, nachdem man diese Anzahl von Monaten infiziert war. Also z.B. wenn eine Frau infiziert ist, liegt die Wahrscheinlichkeit zur Zeit der ersten Infektion, dass sie ein Träger werden und bleiben würde, etwas über 30 %. Wenn ein Mann infiziert wird, ist die Wahrscheinlichkeit, dass er ein Träger wird mehr als doppelt so hoch. Und dieser Unterschied besteht bei unterschiedlichen Zeitspannen der Infektion. Also nach der Infektion ist die Wahrscheinlichkeit, Träger zu werden, bei Männern größer als bei Frauen. Das ist eine Art Vorderseite davon. Sobald eine Person einmal infiziert wurde, wie hoch ist die Wahrscheinlichkeit, dass die Antikörper gegen das Oberflächenantigen entwickelt? Die Wahrscheinlichkeit, dass infizierte Frauen Antikörper entwickeln, ist viel größer als bei Männern. Daher können wir sagen, dass sobald die Infektion stattfand, Männer eher Träger werden und Frauen eher Antikörper entwickeln. Das erklärt vielleicht die eher ungewöhnliche männliche Vorherrschaft im Zusammenhang mit dem Hepatitis B-Virus. Leberkrebs tritt 7 oder 8 Mal häufiger in Männern als Frauen auf. Eine chronische Lebererkrankung, die mit dem Hepatitis B-Virus assoziiert wird, tritt viel häufiger bei Männern als bei Frauen auf. Wenn Männer, sobald sie infiziert sind, eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, Träger des Hepatitis B-Virus zu werden, dann haben sie eine höhere Wahrscheinlichkeit, Krankheiten zu entwickeln, die mit einer chronischen Infektion assoziiert werden, z.B. primärer Leberkrebs, chronische Lebererkrankung und eine Vielfalt anderer Erkrankungen, die mit dieser Krankheit webbasierte werden. Das könnte in der Medizin eines der verwirrendsten Probleme für bestimmte Erkrankungen darstellen: warum die Wahrscheinlichkeit für Männer höher als für Frauen ist und in manchen Fällen umgekehrt. Eine weitere interessante Interaktion zwischen dem Virus und Menschen in Bezug auf männlich und weiblich sehen Sie auf der nächsten Folie: Es ist eine Zusammenfassung von Daten, die im kleinen Ort Plati in Mazedonien, im Norden Griechenlands, erfasst wurden. Der Ort wurde gewählt, weil er in vieler Hinsicht eine recht homogene Gemeinschaft ist. Es gab dort aber auch eine der höchsten Infektionsraten des Hepatitis B-Virus in der griechischen Bevölkerung, die wir mit unseren griechischen Kollegen, Doktor Economidou und Hadziyannis sowie anderen untersuchten. Also das gesamte Dorf oder der Großteil des Dorfs wurde untersucht und die Eltern wurden in 3 Gruppen eingeteilt. Wenn der Elternteil ein Träger des Hepatitis B-Oberflächenantigens war und keine Antikörper hatte - das war eine Klasse. Die 2. Klasse waren Eltern, die keine Träger waren, aber Antikörper gegen das Oberflächenantigen entwickelten. Und dann eine 3. Klasse: Personen die keine Anzeichen einer Infektion zeigten. Dann wurden die Anzahl der Kinder, die sie hatten und ihr Geschlecht bestimmt. Das Geschlechterverhältnis wurde für jede diese Gruppen berechnet. Das Geschlechterverhältnis ist die Anzahl der männlichen Lebendgeburten im Vergleich zu den weiblichen Lebendgeburten. Das ist das sekundäre Geschlechterverhältnis, das Geschlechterverhältnis zum Geburtszeitpunkt; das primäre Geschlechterverhältnis ist das Verhältnis bei der Empfängnis. Es gab einen sehr signifikanten Unterschied zwischen den Geschlechterverhältnissen von Familien, die Träger waren im Vergleich zu den Familien, in welchen die Eltern Antikörper entwickelt hatten. Und ein dazwischenliegendes Verhältnis in den Familien, wo keiner irgendwelche Anzeichen einer Infektion zeigten. Wir haben anschließend dieselbe Hypothese auf einer Insel namens Kar Kar durchgeführt, die an der Nordküste von Neuguinea liegt, in 2 Gemeinschaften in Grönland, in Orten namens Scoresbysund und Ammassalik und dann auf Mali. Und in keinen dieser Gemeinschaften wurden irgendwelche Daten der Hypothese widerlegt, die Beobachtungen, die in dieser ersten Studie gemacht wurden. Dass wir nämlich...wenn diese Daten durch weitere Studien unterstützt werden, dann kann man annehmen, dass der Virus eine sehr wichtige Art der Interaktion mit Menschen hat, anders, als es als Erkrankung zu bezeichnen. Ich bin nicht ganz sicher, wie man sie klassifizieren sollte - die Bestimmung des Geschlechterverhältnisses - aber es ist sicher keine Krankheit. Wenn also diese Daten durch andere Forscher unterstützt werden - was bis jetzt übrigens noch nicht geschah - dass sie widerlegt wurden, aber ich glaube nicht, dass es Untersuchungen gab. Aber wenn sie unterstützt werden, heißt das, dass dieser Virus eine sehr wichtige Interaktion mit einem menschlichen Merkmal hat, das sehr wichtig für uns ist, ob nämlich Menschen Männer oder Frauen sind. Und das hat einen großen Effekt, einen großen psychologischen, wirtschaftlichen, soziologischen Effekt auf den Aufbau der Bevölkerungen. Es gibt andere biologische Merkmale, die mit diesem Virus identifiziert werden, über die wir gerne mehr erfahren möchten, während wir öffentliche Vorsorgemaßnahmen in der Hoffnung vorbereiten, dass wir sehr effektiv mit der Prävention dieser Erkrankung umgehen können und so wenig Schaden wie möglich verursachen. Ich glaube, dass wir insbesondere in der Medizin mögliche Vorteile mit möglichen Nachteilen abwägen müssen. Im Leben passiert nichts ohne Risiko. Und was wir tun wollen, ist, den Vorteil zu maximieren und den Nachteil zu minimieren. Danke!


Baruch Blumberg only attended one Lindau Meeting and gave only one lecture. But in this lecture he covered a lot of ground, from the innermost parts of a new virus to large epidemiological surveys. In the introduction (without slides), Blumberg mentioned some of the work that he and his collaborators had done after the 1964 discovery of small protein particles in the blood of an Australian aborigine. It was the discovery of this so-called “Australia antigen” that eventually led to an understanding of how the hepatitis-B virus acts. It also led to the 1974 paper, which pointed out the possibility that there could be a connection between the virus infection and (primary) cancer of the liver. It is interesting to note that when Blumberg mentions the detection method that he had used, radioimmunoassay, the inventor of the method is in the audience. This is the 1977 Nobel Laureate Rosalyn Yalow who, as Blumberg, was a participant of her first Lindau Meeting and had actually lectured on the radioimmunoassay method earlier in the week! Since Blumberg’s 1974 paper, a large amount of epidemiological data had been brought together, which he went on to discuss (with many slides). But first he described the virus. It turned out that the hepatitis-B virus was of a kind that had not been studied before. The main virus particles have both DNA and a varying amount of RNA. They also have two kinds of antigens, core and surface antigens. The latter can separate from the main particle and enter the blood stream, where they can be detected (as shown by the 1964 discovery). Since the virus was of a new kind, producing a vaccine against it could not follow the normal procedure. Instead it was found out that the surface antigen could be used as a vaccine, since injecting this antigen provokes an immune reaction against the main virus particles. Before describing the epidemiological surveys, as a joke, he referred to an advice from a colleague on how to give a lecture: “Say what you are going to say, say it, and say what you just have said!”. From his lecture, it is evident that Blumberg had put a lot of effort not only into making a vaccine, but also in finding out more about the virus, in particular the way it spreads. He had also been interested in looking at the differences between men and women and also in the distribution of virus infections in whole families. It turned out, e.g., that the virus can be transmitted from mother to child over an extended time. Finally, Blumberg carefully discussed the pros and cons of a vaccination campaign at a time before a full understanding of the virus had been found. According to Blumberg, in medicine, which is an emergent subject, one has an obligation to learn more, but also to act.Anders Bárány