Ryoji Noyori

Chemistry: the Key to Our Future

Category: Lectures

Date: 29 June 2009

Duration: 31 min

Quality: HD MD SD

Subtitles: EN DE

Ryoji Noyori (2009) - Chemistry: the Key to Our Future

Chemistry is not merely a science of making observations in order to better understand Nature. Our science is creative and productive, generating substances of very high value from almost nothing. Chemists already have made enormous contribution to the progress of science and technology at large

Good morning everybody. Unlike Professor Ernst I’m afraid I am still pure simple poor and uncultured chemist. The title of my talk, "Chemistry, the Key to our Future", is a catch phrase of the 42nd international chemistry Olympiad which will be held in Tokyo next summer, in 2010. This is an important event to encourage high school students and I’m asked to chair that important meeting. Science creates new knowledge about nature which has an eternal cultural value. This intellectual endeavour remains joyful and exciting forever. However today the relationship between science and society is much different than it was in the time of Galileo, Newton and even Einstein. In fact close involvement with society is a destiny of science. Yukichi Fukuzawa who played a major role in Japan modernisation was a great believer in the power of knowledge and urged young talented leaders of the day to ask themselves what is the wisdom required by our times. We now believe that progress of science and the wise use of scientific knowledge are crucially important for the survival of mankind. Some years ago the national academy of engineering in the United States characterised the 20th century as a century of innovation and selected 20 greatest technology which changed our life decisively during that period. The first was electrification which is followed by automobiles, airplane, water supply and distribution and electronics, radio and TV, agriculture, mechanisation and so on. Without these innovations we could not realise the affluent civilised society which we live in today. In addition this shows that contribution of chemistry is enormous, chemistry is in fact everywhere. Without chemistry we cannot drive cars or fly airplanes or space craft because they are made of many kinds of artificial compounds. We cannot drink water because water is supplied through cheap and durable pipes made of polyvinylchloride. Certain chemicals enhance the food production and also cure the painful illness and so on. Notably most of the important compounds used here are artificial. And created by chemist’s intelligence. Of course naturally occurring compounds are important but not enough to sustain our civilised society. In this relation green chemistry is among the most important subject in the 21st century. Green chemistry is a creative prosperity bringing responsible science. The essence of green chemistry is as follows. In making important artificial compounds we should use safe starting materials, renewable resources and also safe solvents. We ask to avoid waste and also we ask to conserve energy. But the green chemistry has just begun, it’s not easy to realise. Simply stated chemistry is a science of substances and materials as you know. Chemists try to understand substances and materials involved in all natural phenomena, atomic and molecular levels. And also chemists create and manufacture new compounds with the desired properties and functions at will, this is very important. So therefore chemistry has infinite possibilities. Chemistry has a strong relation to life, there is one form of existence. Jim Watson some years ago mentioned, ‘life is simply a matter of chemistry’. In fact a range of precisely structured organic molecules are involved in our life. These are examples of the most useful pharmaceutical drugs. Without such anti cancer agents, anti AIDS agent, anti ulcer agent, or anti bacteria, we are unable to live healthy today. Atorvastatin or Lipitor developed at the Pfizer Company in the US is used to reduce the cholesterol level and notably the annual sales of Lipitor is about $15 billion US dollars. Now more than 2,000 pharmaceutical drugs are on the market and currently the total world market exceed $660 billion US dollars. Obviously chemistry plays an important role in discovery, in the developing and the manufacturing of efficient drugs. Such important drugs have been and still are developed by a trial and error approach. However the situation is a bit changing today. In 2003 the sequences of human genomes were fully elucidated by a huge international collaboration. Now researchers are working on structure and functions of the responding proteins. Which were formed by a transcription of information of the corresponding RNA. Pharmaceutical drugs are rather small chemical compound that promote or inhibit the protein functions via precise molecular recognition. So first how does Atorvastatin or Lipitor could lower cholesterol level. You see a very small Atorvastatin molecule which is strongly bound to HMG-CoA reductase, by making such complex this compound prohibit the biosynthesis of a mevalotin. Well in order to, well we can examine such molecular dynamics by using detailed computation in addition to experimental structure of biology. In order to make such precise molecular complex the drug must have appropriate surface potential which is generated through appropriate, through 3 dimensional structure and existence of appropriate functionality. Here you see 2 stereogenic centre having 2 hydroxyl group. As such the molecular chirality is a key issue in our life. Enantiomers often taste and smell differently. Sodium S Glutamate is a good flavour enhancer while the R configured sodium glutamate is bitter. Left handed limonine is a component of orange while the right handed counterpart is a component in lemon. And if you add oxygen there that could be a component of spearmint and its left handed counterpart is in a caraway seed. For such structural difference, I mean the difference in chirality can become more serious in the administration of synthetic drugs. Some senior people in the audience may remember the tragedy in the 1960’s caused by administration of Thalidomide to pregnant women. The commercial tranquiliser was Racemic, namely 50 to 50 mixture of S and R configured thalidomide. R configured thalidomide is a good tranquiliser while the S configured counter part is teratogenic causing fetal malformations. Although there still exits controversy in this interpretation, such problems arising from inappropriate molecular handedness should be avoided at all cost. In 1990 summer, 20 years ago, about 1,800 drugs were on market, they have many different sources and chirality but please note that synthetic chiral drugs are still sold as Racemic, namely 1 to 1 mixture of the left and the right handed compound. This is not reasonable because everybody knew the thalidomide tragedy. In 1992 FDA in the United States introduced Racemics which is encouraging the commercialisation of single handed pharmaceutical drug. So you need here the asymmetric synthesis which allows for the synthesis of either right handed or left handed pharmaceutical drug. Well that asymmetric synthesis should be practical, however practical asymmetric synthesis remained very, very difficult for many years until we came to this field. Now thanks to the effort of many synthetic chemists, since then, now the situation is greatly improved. We invented a series of chiral catalyst for asymmetric hydrogenation. With normal catalyst hydrogenation of such compound gives you the 1 to 1 mixture of the left handed and right handed compound. However with our special catalyst we are able to synthesise only left handed or right handed compounds with very high selectivity, as high as 99 to 100 to 0. This is extremely important in connection of synthesis of pharmaceuticals, agro chemicals, flavours and also of fragrances. Our method is now widely used in laboratories or even at the industrial level worldwide. With this particular catalyst we could obtain such important compound with very high efficiency. Some of these were already commercialised. Our different biNAP ruthenium catalyst allows for some industrially important asymmetric processes. Thus now carbapenem antibiotics is best prepared by using our BiNAP ruthenium catalyst hydrogenation of such beta-keto-ester. Giving such syn configured or RS configured beta–hydroxy-ester. This simple hydrogenation of asetor is also useful to synthesise such an important anti bacterial levofloxacin that’s currently developed at the Japanese pharmaceutical company Takasago, pharmaceutical company. And this is sort of a block buster, it’s a big, big pharmaceutical drugs. So the utility of BiNAP transition metal complexes, catalyst is not limited to hydrogenation. We can synthesise L-menthol by using asymmetric double bond or shift by using such a chiral catalyst. Since 1983 Takasago International Corporation has been producing L-menthol in a quantity of 2,000 metric tons per year. Such recent progress in asymmetric catalysis has dramatically changed the procedure for chemical synthesis of organic compounds, having a high degree of structural precision. As you know the most pharmaceutical drugs are precisely structured man made organic compound. Therefore chemistry together with other scientific disciplines plays a key role in the development. Here I would remind you that the development of the drug requires more than 10 years, some 400 researchers and 0.8 to 1 billion US dollars per drug. Notably the success rate is very, very low, less than 1 out of 20,000 compounds. Because many candidates, greater than 90% of the candidates fail preclinical or clinical trials, raising enormous financial risks. So furthermore for such approved and commercialised drugs are not truly effective, as you expect. You might be surprised to see these statistics, I mean the ratio of poor and non responders in the commercialised drug. For instance drugs treating cancers, the ratio is 70 to 100%. This means some anti-cancer agent is effective only for 30% of the patients. And ineffective for 70% of the patients. For other anti-cancer agent, the drug is totally or negligibly effective for all patients. So that’s ridiculous. And that’s quite general for the other drugs. So pharmaceutical drugs are indispensable in health care however the reason for such ridiculous or unfortunate situation is that current drug development is not enough science based. We chemists have to make an effort to enhance this efficiency. Some 30 years ago we succeeded in the simple 3 component prostaglandin synthesis. This compound have many stereogenic centres which are strictly controlled by the use of many kinds of orgonometallic technologies. Later we became interested in the use of this technology to study brain of human beings. In this context we had a fruitful collaboration with Professor Suzuki at the Gifu University and Professor Watanabe at the Osaka city university and Professor Bengt Langström at the Uppsalla. And our team found that this particular compound called R-TIC, has a strong and selective binding to the central nervous system, new IP2 receptors in the central nervous system. This unnatural 15R configuration is important and also the effective potent compound is carboxylic acid R = H rather than methyl. In any case we discovered this effect by using in vivo study using such a tritium labelled compound and also using frozen section of rat brain. So this is interesting but not useful to study our human brain because tritium has a very long half life of 12 years and also with a minus particles generated from tritium cannot penetrate human tissues. So we need such a carbon 11 incorporated compound. Carbon 11 has a very short half life of only 20 minutes and also has a very, very intense radio activity, specific radio activity allowing for the non invasive PET study. The importance is the short half life of 20 minutes, that causes another new problem in chemistry. Although we introduce a methyl at the final stage of the total synthesis but total time of such a synthesis work up a purification and a sterilisation, should be within 40 minutes, other than carbon 11 will disappear. So one of my students named Hisashi Dohi made a tremendous effort to solve this problem. And after his modification we could develop a good method to do the Stille type coupling to make this reaction. This is a very, very unusual reaction and this was completed within 5 minutes. So Mr. Doi took more than 3 years to find such a 5 minute reaction. So sometimes chemists must work against time. So in any case this technology was transferred to a PET centre of the Uppsala university led by Professor Bengt Langstrom where the synthesis of carbon 11 R-TIC was successful. The next problem we encountered was finding a volunteer to whom we could administer this new chemical compound. Our volunteer was our brave and dedicated friend Professor Suzuki. R-TIC methyl was injected into his right arm and the compound was carried through his blood stream, passed through his blood brain barrier, reached his brain and this methyl, compound methyl ester was hydrolysed to produce carboxylic acid and eventually bound to his central nervous system. And this was a PET scan of his brain. I don’t know the pharmacological effect of R-TIC but R-TIC was found to inhibit apotheosis of neurons with the high oxygen concentration. As many of you know this is the principle of PET, positron emission tomography. Carbon 11 has half life of some 20 minutes, that is TIC is here, so the carbon 11 undergoes a beta process decay, forming B11 and a positron and the positron collide with the enabling electron and disappear resulting intense emission of gamma ray. And we could collect the gamma ray and we analysis the picture to make molecular imaging of a drug in his brain. Where most importantly you can perform the analysis by micro dosing of the drug and also outside the living human body, so this method is non-invasive or negligibly harmful. So this approach is crucial for developing evidence based medicines in the near future. In addition when you apply this method at the early stage of the clinical trial you can significantly decrease the total cost of drug development. Young chemists are encouraged to work more in such truly important research field. This is a message to our young successors world wide. The chemistry is beyond the science of mere observations and understanding of nature. We can create valuable substances from almost nothing, in fact state of the art of our science coupled with industrial endeavours has determined the quality of life. Chemists therefore should further be directed toward solving a range of existing or even unforeseen social and global issues associated with health, food, materials, energy and environment. Our successors together with researchers of all other scientific disciplines will create new values in the 21st century. Toward this end we need a more broadly based science or technology education. Furthermore our young generation must strongly spur public opinions and governmental policies toward constructing the sustainable society. I’ve been engaged in chemical research and education over 4 decades and a tremendous number of collaborators and students have been involved in my own research. The results given to you today were accomplished by many dedicated collaborators at Nagoya University and other institutions. A mere spokesman of their behalf. Thank you very much for your attention.

Guten Morgen. Leider bin ich im Gegensatz zu Professor Ernst nur ein einfacher, armer, unkultivierter Chemiker. Der Titel meines Vortrags, “Chemie – der Schlüssel zu unserer Zukunft”, ist der Slogan der 42. Internationalen Chemie-Olympiade, die im Sommer nächsten Jahres in Tokio stattfinden wird. Mit dieser Veranstaltung sollen High-School-Schüler angesprochen werden, und ich wurde gebeten, dieses wichtige Event zu leiten. Die Tatsache, dass Wissenschaft zu neuen Erkenntnissen über die Natur führt, stellt einen immerwährenden kulturellen Wert dar. Dieses intellektuelle Bemühen bleibt stets erfreulich und spannend. Heute ist das Verhältnis zwischen Wissenschaft und Gesellschaft jedoch ganz anders als zu Zeiten von Galileo, Newton und sogar Einstein. De facto ist die enge Einbindung in die Gesellschaft die Bestimmung der Wissenschaft. Yukichi Fukuzawa, der bei der Modernisierung Japans eine bedeutende Rolle spielte, glaubte fest an die Macht des Wissens und ermahnte damals die talentierten jungen Führungskräfte sich zu fragen, welche Erkenntnisse in unseren Zeiten notwendig sind. Wir glauben heute, dass der Fortschritt der Wissenschaft und die kluge Nutzung wissenschaftlicher Erkenntnisse für das Überleben der Menschheit von entscheidender Bedeutung sind. Vor einigen Jahren bezeichnete die US-amerikanische National Academy of Engineering das 20. Jahrhundert als das Jahrhundert der Innovationen und wählte die 20 wichtigsten Technologien, die unser Leben in diesem Zeitraum entscheidend verändert haben: Elektrifizierung, Auto, Flugzeug, Wasserversorgung und -verteilung, Elektronik, Radio und Fernseher, landwirtschaftliche Mechanisierung und so weiter. Ohne diese Innovationen könnten wir die wohlhabende zivilisierte Gesellschaft, in der wir heute leben, nicht verwirklichen. Darüber hinaus zeigt dies, dass der Beitrag der Chemie enorm ist; Chemie ist eigentlich überall. Ohne Chemie könnten wir keine Autos fahren, keine Flugzeuge fliegen oder Raumfahrzeuge steuern, denn diese bestehen aus den unterschiedlichsten künstlichen Verbindungen. Wir könnten kein Wasser trinken, denn die Wasserversorgung erfolgt durch kostengünstige und haltbare Rohrleitungen aus Polyvinylchlorid. Bestimmte chemische Verbindungen verbessern die Nahrungsmittelherstellung, heilen schmerzhafte Krankheiten und so weiter. Der Großteil der hier verwendeten bedeutenden Verbindungen ist künstlicher Natur und wird durch die Intelligenz des Chemikers geschaffen. Natürlich vorkommende Verbindungen sind zwar wichtig, genügen aber nicht, um unsere zivilisierte Gesellschaft aufrecht zu erhalten. In dieser Hinsicht ist die grüne Chemie eines der wichtigsten Themen des 21. Jahrhunderts. Grüne Chemie bedeutet kreativen Wohlstand durch verantwortungsvolle Wissenschaft. Im Kern meint grüne Chemie Folgendes: Bei der Herstellung wichtiger künstlicher Verbindungen sollten wir sichere Ausgangsmaterialien, erneuerbare Ressourcen und auch sichere Lösungsmittel verwenden, Abfall vermeiden und Energie sparen. Doch die grüne Chemie hat eben erst begonnen und ist nicht leicht umzusetzen. Einfach ausgedrückt ist die Chemie, wie Sie wissen, die Wissenschaft von den Substanzen und Materialien. Chemiker versuchen diese Substanzen und Materialien, die an allen Naturphänomenen beteiligt sind, auf der atomaren und molekularen Ebene zu verstehen. Außerdem schaffen und produzieren sie nach Belieben neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Funktionen; das ist ganz wichtig. Die Chemie hat also unendliche Möglichkeiten. Die Chemie ist eng mit dem Leben verbunden, es gibt eine Existenzform. Jim Watson merkte vor einigen Jahren an, dass ‘Leben schlichtweg eine Sache der Chemie ist’. De facto macht eine Reihe präzise strukturierter organischer Moleküle unser Leben aus. Dies sind Beispiele für die wirksamsten Pharmazeutika. Ohne solche Medikamente gegen Krebs, AIDS, Geschwüre oder Bakterien könnten wir heutzutage kein gesundes Leben führen. Die von Pfizer in den USA entwickelten Wirkstoffe Atorvastatin bzw. Lipitor dienen der Senkung des Cholesterinspiegels; der Jahresumsatz bei Lipitor beträgt etwa 15 Milliarden US-Dollar. Heute sind mehr als 2000 Arzneimittel zugelassen, der Umsatz auf dem Weltmarkt beträgt insgesamt mehr als 660 Milliarden US-Dollar. Offensichtlich spielt die Chemie bei der Entdeckung, Entwicklung und Herstellung wirksamer Medikamente eine bedeutende Rolle. Solche wichtigen Arzneimittel werden nach wie vor nach dem Trial-and-Error-Prinzip entwickelt. Die Situation ändert sich jedoch gerade ein wenig. Heute arbeiten Forscher an der Struktur und den Funktionen der jeweiligen Proteine, die durch Transkription der Informationen der entsprechenden RNA entstehen. Pharmazeutika sind relativ kleine chemische Verbindungen, die die Proteinfunktionen mittels präziser molekularer Erkennung fördern oder hemmen. Nun, wie kann Atorvastatin bzw. Lipitor den Cholesterinspiegel senken? Sie sehen hier ein sehr kleines Atorvastatin-Molekül, das fest an die HMG-CoA-Reduktase gebunden ist; durch Bildung dieses Komplexes verhindert diese Verbindung die Biosynthese von Mevalotin. Wir können eine solche Molekulardynamik anhand der experimentellen Strukturbiologie sowie mittels detaillierter Berechnungen untersuchen. Zur Herstellung eines so präzisen Molekularkomplexes muss das Arzneimittel ein geeignetes Oberflächenpotential aufweisen, das durch eine dreidimensionale Struktur und eine geeignete Funktionalität entsteht. Hier sehen Sie zwei stereogene Zentren mit zwei Hydroxyl-Gruppen. Die molekulare Chiralität ist eine der Schlüsselfragen unseres Lebens. Enantiomere schmecken und riechen häufig unterschiedlich. Bei Natrium-S-Glutamat handelt es sich um einen Geschmacksverstärker guter Qualität, während das R-konfigurierte Natriumglutamat bitter ist. Linkshändiges Limonen ist ein Bestandteil von Orangen, rechtshändiges Limonen dagegen kommt in Zitronen vor. Mit Sauerstoff erhält man einen Bestandteil von Grüner Minze, und die linkshändige Substanz hier ist in Kümmel enthalten. Solche Strukturunterschiede, d.h. Chiralitätsunterschiede können bei der Applikation synthetischer Arzneimittel schlimme Auswirkungen haben. Die Älteren von Ihnen erinnern sich vielleicht noch an die Tragödie in den 60er Jahren infolge der Einnahme von Thalidomid durch Schwangere. Bei dem zugelassenen Tranquilizer handelte es sich um eine racemische Mischung aus 50% S-konfiguriertem und 50% R-konfiguriertem Thalidomid. Im Gegensatz zu R-konfiguriertem Thalidomid, bei dem es sich um einen zuverlässigen Tranquilizer handelt, ist S-konfiguriertes Thalidomid teratogen und führt zu Fehlbildungen des Fötus. Zwar wird diese Interpretation noch immer kontrovers diskutiert, dennoch sollten Probleme infolge ungeeigneter molekularer Händigkeit um jeden Preis vermieden werden. Vor 20 Jahren, im Sommer 1990 waren etwa 1800 Arzneimittel zugelassen, die aus ganz unterschiedlichen Quellen stammten und verschiedene Chiralitäten aufwiesen. Synthetische chirale Arzneimitteln werden aber auch heute noch als racemische Mischungen aus der linkshändigen und der rechtshändigen Verbindung im Verhältnis 1:1 verkauft. Angesicht der Thalidomid-Tragödie, die jeder kennt, ist das inakzeptabel. Hier ist eine asymmetrische Synthese notwendig, um ein rechtshändiges oder linkshändiges Arzneimittel zu synthetisieren. Diese asymmetrische Synthese sollte praxisnah sein, was sich jedoch viele Jahre äußert schwierig gestaltete, bis wir an diesen Punkt gelangten. Seit damals hat sich die Situation dank der Bemühungen vieler Synthesechemiker stark verbessert. Wir erfanden eine Reihe chiraler Katalysatoren für die asymmetrische Hydrierung. Bei der Hydrierung einer solchen Verbindung mittels eines normalen Katalysators entsteht ein 1:1-Gemisch aus der linkshändigen und der rechtshändigen Verbindung. Mit unserem Spezialkatalysator konnten wir jedoch mit einer sehr hohen Selektivität von 99 bis 100 bis 0 ausschließlich die linkshändige oder die rechtshändige Verbindung synthetisieren. Das ist im Zusammenhang mit der Synthese von Arzneimitteln, Agrochemikalien, Geschmacksstoffen und auch Duftstoffen außerordentlich wichtig. Unser Verfahren wird heute weltweit in den Labors eingesetzt und findet sogar im Industriemaßstab Anwendung. Mit unserem speziellen Katalysator konnten wir diese wichtigen Verbindungen mit sehr hoher Effizienz herstellen. Einige davon wurden bereits zugelassen. Unser andersartiger BINAP-Ruthenium-Katalysator ermöglicht industriell bedeutende asymmetrische Prozesse. Die neuen Carbapenem-Antibiotika lassen sich am Bestem durch Hydrierung von Beta-Ketoestern mit Hilfe unseres BINAP-Ruthenium-Katalysators herstellen. Dabei entstehen syn- bzw. RS-konfigurierte Beta-Hydroxyester. Diese einfache Hydrierung von Aceton eignet sich auch für die Synthese von Levofloxacin, einer antibakteriellen Substanz, die von dem japanischen Pharmakonzern Takasago entwickelt wurde. Bei Levofloxacin handelt es sich um ein Blockbuster-Präparat, also ein äußerst umsatzstarkes Medikament. Der Nutzen des BINAP-Übergangsmetallkomplex-Katalysators ist also nicht auf die Hydrierung beschränkt. Wir können L-Menthol durch asymmetrische Doppelbindung oder Verschiebung mit Hilfe eines solchen chiralen Katalysators synthetisieren. Takasago International Corporation stellt seit 1993 L-Menthol in einer Menge von 2000 metrischen Tonnen pro Jahr her. Dieser jüngste Fortschritt im Bereich der asymmetrischen Katalyse hat die chemische Synthese organischer Verbindungen mit hoher struktureller Präzision dramatisch verändert. Wie Sie wissen, handelt es sich bei den meisten Arzneimitteln um präzise strukturierte, vom Menschen hergestellte organische Verbindungen. Die Chemie spielt daher gemeinsam mit anderen wissenschaftlichen Disziplinen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung. Ich möchte Sie an dieser Stellen daran erinnern, dass die Entwicklung eines Medikaments länger als 10 Jahre dauert, mehr als 400 Wissenschaftler beschäftigt und 0,8 bis 1 Milliarde US-Dollar kostet. Die Erfolgsquote ist äußerst gering und liegt bei weniger als 1 von 20.000 Verbindungen. Da mehr als 90% der Kandidaten die präklinischen bzw. klinischen Studien nicht bestehen, sind enorme finanzielle Risiken damit verbunden. Diese zugelassenen, handelsüblichen Arzneimittel sind zudem lange nicht so wirksam, wie man es erwarten könnte. Sie sind vielleicht überrascht, wenn Sie diese Statistik sehen: Das ist der Anteil der Patienten, die schlecht oder gar nicht auf ein zugelassenes Medikament ansprechen. Bei Arzneimitteln zur Krebsbehandlung liegt dieser Prozentsatz beispielsweise bei 70 bis 100%. Das bedeutet, dass einige dieser Medikamente nur bei 30% der Patienten wirksam sind, bei 70% jedoch keine Wirkung aufweisen, und bei anderen Krebsmedikamenten die Wirkung bei allen Patienten absolut vernachlässigbar ist. Das ist lächerlich, aber bei solchen Medikamenten durchaus üblich. Pharmazeutika sind zwar für die medizinische Versorgung unerlässlich, der Grund für diese lächerliche bzw. missliche Situation ist jedoch, dass die Arzneimittelentwicklung aktuell nicht ausreichend wissenschaftsbasiert ist. Wir Chemiker müssen uns um die Verstärkung dieser Effizienz bemühen. Vor gut 30 Jahren gelang uns die Prostaglandinsynthese aus drei einfachen Bestandteilen. Diese Verbindung besitzt zahlreiche stereogene Zentren, die sich mittels verschiedener metallorganischer Technologien genau steuern lassen. Später interessierten wir uns für die Anwendung dieser Technologien bei der Erforschung des menschlichen Gehirns. In diesem Zusammenhang ergab sich eine fruchtbare Zusammenarbeit mit Professor Suzuki von der Universität Gifu, Professor Watanabe von der Universität Osaka und Professor Bengt Langström von der Universität Uppsala. Unsere Arbeitsgruppe fand heraus, dass diese spezielle Verbindung namens R-TIC eine starke und selektive Bindung an neue IP2-Rezeptoren im zentralen Nervensystem aufweist. Diese nicht-natürliche 15R-Konfiguration ist bedeutsam; die wirksame Verbindung ist hier die Carbonsäure, nicht Methyl. Wir stellten diesen Effekt bei einer in vivo-Studie fest, die wir mit einer Tritium-markierten Verbindung und gefrorenen Gehirnschnitten von Ratten durchführten. Diese Methode ist zwar interessant, eignet sich aber nicht für die Untersuchung des menschlichen Gehirns, da Tritium eine sehr lange Halbwertszeit von 12 Jahren hat und die aus Tritium erzeugten Partikel auch bei Minusgraden menschliches Gewebe nicht durchdringen können. Wir benötigten also eine Verbindung mit Kohlenstoff 11. Kohlenstoff 11 hat eine sehr kurze Halbwertszeit von nur 20 Minuten und weist außerdem eine äußerst intensive spezifische Radioaktivität auf, was nicht-invasive PET-Studien ermöglicht. Gerade diese kurze Halbwertszeit von 20 Minuten brachte jedoch ein weiteres neues Problem in der Chemie mit sich. Zwar führten wir in der letzten Stufe der Gesamtsynthese ein Methyl ein, die Gesamtsynthesezeit inklusive Aufarbeitung, Reinigung und Sterilisation sollte aber 40 Minuten nicht überschreiten, da sich Kohlenstoff 11 ansonsten auflöst. Einer meiner Studenten – sein Name ist Hisashi Dohi – beschäftigte sich sehr eingehend mit der Lösung dieses Problems. Nach seiner Modifikation konnten wir ein geeignetes Verfahren zur Durchführung der Stille-Kupplung für diese Reaktion entwickeln. Es handelt sich dabei um eine äußerst ungewöhnliche Reaktion, die innerhalb von 5 Minuten abläuft. Herr Dohi benötigte mehr als drei Jahren für die Entdeckung dieser 5-minütigen Reaktion. Manchmal müssen Chemiker eben gegen die Zeit arbeiten. Jedenfalls wurde diese Technologie an das von Professor Bengt Langstrom geleitete PET-Zentrum der Universität Uppsala übermittelt, wo Kohlenstoff 11-R-TIC erfolgreich synthetisiert wurde. Das nächste Problem, das sich uns stellte, war, einen Freiwilligen zu finden, dem wir diese neue chemische Verbindung applizieren konnten. Dieser Freiwillige war unser unerschrockener und engagierten Freund Professor Suzuki. Wir injizierten ihm R-TIC-Methyl in den rechten Arm. Die Verbindung wurde in den Blutkreislauf transportiert, passierte die Bluthirnschranke und gelangte in sein Gehirn. Der Methylester wurde zu Carbonsäure hydrolysiert und schließlich an das zentrale Nervensystem gebunden. Das hier ist eine PET-Aufnahme seines Gehirns. Ich kenne die pharmakologische Wirkung von R-TIC nicht, doch es stellte sich heraus, dass R-TIC die Apotheose von Neuronen bei hoher Sauerstoffkonzentration hemmt. Das hier ist, wie viele von Ihnen wissen, das Prinzip der Positronenemissionstomo-graphie (PET). Kohlenstoff 11 hat eine Halbwertszeit von etwa 20 Minuten – das hier ist TIC – und unterliegt einem Beta-Zerfall, d.h. es entsteht B11 und ein Positron. Das Positron kollidiert mit dem benachbarten Elektron und löst sich auf, was zu einer intensiven Gammastrahlenemission führt. Wir konnten die Gammastrahlung auffangen, die Aufnahme analysieren und so das Medikament im Gehirn auf molekularer Ebene darstellen. Am wichtigsten ist, dass sich die Analyse durch Mikrodosierung des Arzneimittels auch außerhalb des lebenden menschlichen Körpers durchführen lässt; das Verfahren ist nicht-invasiv und die damit verbundenen Risiken vernachlässigbar. Dieser Ansatz ist für die Entwicklung evidenz-basierter Medikamente in naher Zukunft entscheidend. Bei Anwendung dieses Verfahrens in einem frühen Stadium der klinischen Testung lassen sich die Gesamtkosten der Arzneimittelentwicklung zudem erheblich senken. Junge Chemiker sollten dabei unterstützt werden, sich stärker auf diesem wirklich wichtigen Gebiet zu engagieren. Das ist eine Botschaft an unsere jungen Nachfolger weltweit. Die Chemie ist mehr als die Wissenschaft des reinen Beobachtens und Begreifens der Natur. Wir können wertvolle Substanzen praktisch aus dem Nichts erschaffen. De facto bestimmt der Stand der Technik unserer Wissenschaft in Verbindung mit Bestrebungen der Industrie unsere Lebensqualität. Chemiker sollten sich daher auch weiterhin mit der Lösung bestehender bzw. auch unvorhergesehener sozialer und globaler Probleme im Zusammenhang mit Gesundheit, Ernährung, Materialien, Energie und Umwelt beschäftigen. Unsere Nachfolger werden gemeinsam mit Forschern der anderen wissenschaftlichen Disziplinen im 21. Jahrhundert neue Werte schaffen. Hierfür benötigen wir eine breiter aufgestellte wissenschaftlich-technische Lehre. Darüber hinaus muss unsere junge Generation die Öffentlichkeit und die Politik mit Nachdruck zum Aufbau einer zukunftsfähigen Gesellschaft ermutigen. Ich beschäftige mich seit mehr als vier Jahrzehnten mit chemischer Forschung und Lehre. An meinen Forschungsprojekten waren unzählige Mitarbeiter und Studenten beteiligt. Die Ergebnisse, die ich Ihnen heute vorgetragen habe, stammen von den vielen engagierten Kollegen an der Universität Nagoya und anderen Institutionen – ich bin lediglich ihr Sprecher. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit.


Chemistry is not merely a science of making observations in order to better understand Nature. Our science is creative and productive, generating substances of very high value from almost nothing. Chemists already have made enormous contribution to the progress of science and technology at large. One clear direction, both now and in the future, of this core science is to merge with other fields to produce ore interdisciplinary science. In view of its significance, chemistry demands the highest level of scientific creativity and insight to explore its limitless possibilities.
Furthering our understanding of precise biological mechanisms will lead to the discovery of rational, more effective pharmaceuticals in the post-genome era. Chemical synthesis provides a logical basis for rapidly growing biosciences and material sciences. Catalysis has been, and will remain, one of the most important research subjects, because this is the only rational means of producing useful compounds in an economical and environmentally benign way. Ideally, we should aim at synthesizing target compounds with a 100% yield and 100% selectivity and avoid the production of waste. Such Green Chemistry is creative and brings about prosperity, and at the same time takes responsibility for society at large.
In fact, state-of-the art of our science, coupled with industrial endeavors, determines the quality of life. Close involvement with society is the destiny of science. Our efforts will be directed toward solving a range of existing, or even unforeseen, social and global issues associated with health, food, materials, energy, and environments. I am very much certain that our successors worldwide will create new values in the 21st century through chemistry.