Ribosomes, the universal cellular machines for translation of the genetic code into the cellular workers, namely the proteins, possess spectacular architecture accompanied by inherent mobility, allowing for their smooth performance as polymerases

Good morning. I prepared a different starting way, because I thought that I have to explain why I talk about a title that has more biochemical, biological meaning than physics. But actually I don’t think I have to do it now. Because I see that most of you are interested in such titles, in such projects. And second, our project was really dealing with biological, medical problems. The method was physics, crystallography. And the result is in chemistry. So maybe I convinced you that it belongs here. So the genetic code, I am sure you know what it is. I was younger than you, but not much younger, when it was found or when it was established. But now everybody knows, and even children know. When I talk to young children, 6, 7 years old, and I ask them, "You know what is the genetic code?" They say, "Of course, this is the tool that the police is using to identify criminals." (laughter) So we will not talk about each gene on its own. Most of the genes that any organism has are common to the same organisms of the same type. Some are different, like blond and black and so on, but in principle. The genetic code is the code that decides how we work, how we live, what we are or what any other organism is. And its products are proteins. And proteins are the workers of every living cell, from bacteria, cockroaches, flowers and so on. So I don’t think I have to tell you what proteins are or what they are doing. But if you want I can, in the intermission, talk about this. But I want to show you the DNA, the DNA that all of you know now its structure. It's a double helix that is connected, the 2 sides of it are connected by pairs of bases. The bases are the DNA language. There are 4 of them, that’s all. I am until now, since I was a high school kid, I am impressed by the fact that all life on earth is coded by 4 letters. So these 4 letters are the clue how to put together the amino acids that are making the proteins. So the DNA is 4 letters, proteins of 20. Proteins are long chains, I think you know all that. And the way that the flow of the information is shown here. This is the DNA as you saw earlier, here. These are the letters, the bases for those of you that still don’t know that. Here the information in the DNA is not available, it’s covered by the structure. So it’s been transcribed into a similar molecule that has the great ability to live as a single helix. This is called RNA, in this particular case messenger RNA. This is done by transcription, which in my drawing is just an arrow but actually it’s a very, very complicated process. And Roger Kornberg got for it the Nobel Prize in 2005. So then the messenger RNA which has again 4 letters, 3 of them exactly like DNA. One of them is slightly different but chemically it’s not important. It’s been translated to growing proteins by ribosomes. Ribosomes are cell components that know to translate. So now that we know how they work, we love to describe them as factories. Like this factory that is making a long chain. According to the code it comes in linearly. The factory is made of 2 floors. The top floor gets the code and decodes it. And when there is here a triplet - and this I didn’t say yet: each triplet of the combinations of the 4 letters is coding a specific, a cognate amino acid. So the amino acids are being brought into this factory on trucks by another molecule called tRNA. All tRNAs are very similar, but each of them is specific to its cognate amino acid. So they are being brought here. And when a triplet that is coding for this amino acid is found, the amino acid will get in and connect to the newly grown protein. Now this happens inside. My arrow is inside, but I don’t know how to draw inside, so please forgive me. And then the truck will be emptied and go out with the empty trucks. And this elongation cycle that I just showed needs some energy which I symbolise by these chimneys. But not much, it’s very efficient. So that’s the story. This is the way ribosome works. Just to go from the factory to life. Ribosomes are made of 2 subunits, small and large. The small is where the decoding happens. Here is the messenger RNA coming in. And the decoding is using the tRNAs. The tRNAs, each of them has an anti-codon loop that can make the same base pairs And there are 3 sites, each of them a triplet. Here in the P-site, peptidyl transferase centre, is where the tRNA will be connected to the next tRNA in order to make the chain. And the protein chain comes out of the ribosome through a tunnel that spans the large subunit. Once this bond is being made, everything will move. An aminoacylated tRNA will go into the P-site. Now it sits here and waits for the next tRNA. And this empty one will come out through the exit site. And that’s all, so simple. Took us only 20 years minus 2 weeks. (laughter). It’s important these 2 weeks. So we made a movie but, unfortunately, I can’t show it to you. So I’ll show you the movie in the movie file - hopefully it works. I think it’s important. So actually what this shows is what I just described: Messenger RNA is coming to the small subunit. So in the cell the 2 subunits are separated, each of them is an entity on its own right. They associate together when they have to start. And the starting is when the cell meets. And also it’s activated by initiation factors. So in bacteria, that’s what you will see here, the movie is about ribosomes of bacteria. The initiation machinery involves 3 factors, 1, 2 and 3, and you will see number 3. Maybe you can already see the end of it, you will see it in a minute. In higher organisms the initiation is much, much more complicated. But the ribosomes are also larger and more developed with evolution. But the main functions of the ribosome, the decoding and the production of the protein making the peptide bond, are done the same in all ribosomes, no matter where they come from, the smallest and the largest. So I am showing here the smallest, the bacterial. This is what we had 13 years ago when we did the movie. I want to tell you the movie exists in youtube - you can take it if you like or look at it - for 13 years. And so far there was nobody that complained. You think that this shows that they are correct or at least as correct as possible today? I think so. Anyway, messenger comes to the small subunit. And the small subunit takes it, look now, chuck, chuck, chuck, puck. Did you see the puck? The initiation factor number 3 is sitting here and monitors it all. And once it’s happy, the first tRNA is brought by initiation factor number 2. When everything is now monitored and happy, the large subunit can come and associate with the small subunit by surface complementarity. And by bridges that are made chemically between the 2 subunits in bacteria, 13 of them. Have a look, you see these bridges. So now this is the association of the active ribosome. Once it's active, tRNAs can be brought into it by factors that are called elongation factors. They are being decoded here and the peptide bond is being made here. And you see the ribosome is really happy and really helping, in/out, in/out real quick. I didn’t talk to you about speed but it can make up to 40 bonds a second, in one second, with a mistake rate of 1 to 1,000,000. I was a good student in second year, really good, and I got a really good book, how to make a peptide bond, the "Berichte". It took me 6 hours, I was the fastest. So they can make here, these are the peptide bonds, they can make 40 in a second. So you see here they are making. But I want you to pay attention to something really important. And this is that the main motion of the tRNA is sideways, whereas the lower part is rotating. So this is pseudo-symmetrical to this. There is in the lower part, which is the only part of the tRNA which is a single chain, there is rotation. And I’ll come back to it in a minute. But you see it comes in like that and goes out like this. And hopefully I can show it to you, yah. The tunnel is within the large subunit. Now you can see it here, this shiny thing. And the protein comes out at the end of it. The tunnel protects the newly born protein. It does other things too. And the protein folds when it comes out until there is the end of the code. And then instead of tRNA there are factors - recycling factors, release factors – that replace the tRNA and everything dissociates. And can go on to the next protein or to whatever the cell needs. So this is the protein coming out already folded. And here are all the players in this game that are now ready for the next task. So let’s go back now to the talk. In the movie the ribosomes looked very fuzzy but actually we determined the position of each and every atom – in bacteria a quarter of a million atoms. You can see here the small and the large subunit rotating. Each of them is made of many components. Ribosomal RNA is the grey, is the main one. And many ribosomal proteins in many colours. Any question here, no? So please don’t disturb. So the small subunit makes the decoding, the large makes the nascent protein. So when we look at the sites, at the regions where the activity is, in the large and in the small subunit, we see that here is the decoding. Here is the production of the peptide bond. And they are connected by the tRNA that always have this L-shape, double helical L-shape with anti-codon loop here. And the end of it, what we saw in the movie, the end always single chain, always fully conserve for evolution, CCA, cystosine-cystosine-adenine. So it is being decoded here. And this part reaches here. And here, where peptide bond is being made, and where the decoding is being performed, it’s only RNA, only ribosomal RNA. This means that the ribosome is actually a ribozyme, RNA enzyme. And when I asked these young children, Why do you think it is proteins can do almost everything that the cells want? They could have done it themselves. Why does the RNA make them? You know what these children answered me, these ones that talked about the police? They said, Because they don’t want the bias. If the cell had proteins making proteins they could have bias to the ones they love, the ones they don’t love. So this is the way the cell works and I think that the children are right. It’s a very sophisticated regulatory machinery. It is also in good agreement with the composition of ribosomes, I just showed you. They are mainly made of RNA. And it is in agreement with the idea that before life there was an RNA-dominated prebiotic world. So there are people that call it RNA world, maybe there were more elements there. I don’t want to go into it because I am not studying it, I am not an expert in it. But it was mainly RNA. And another thing is, RNA when they become enzymes, in our days they are really, really bad, lousy, lazy, whatever you want to call them. They can become efficient, like the ribosome is. So nature has mechanisms that are beyond our understanding as yet. So when we looked at the structures and when we look at the way the RNA is arranged in the ribosome here. You see the RNA of the large subunit and the little local double helixes that it makes and non-double helixes structures. When we look at it we don’t see any symmetry. We don’t see even any pseudo-symmetry. And the tRNA, if you remember, came out in a pseudo 2-fold rotation, I showed it to you this way. All of it moved sideways and the lower part this way. So there is no symmetry here and no symmetry in the sequence of the nucleotides. But if we look at the structure, this part has internal pseudo-symmetry like that. So this part can be rotated around this and come out to this part. Only the chain, not the sequence, not the nucleotide. I want to show it to you in larger, in higher detail. So this part of this region, the top part, is accommodating the P-site tRNA, the end of it. And the lower part is accommodating the A tRNA. And altogether it's 180 nucleotides. So if you want to see mathematically: we put the main chain of this on top of this or this on top of this by 180 degrees rotation. And we got that. You see how similar they are? They are not exact, of course, because one of these sites is accommodating tRNA, the other one is getting rid of it. But they are very, very similar. In the ribosome they sit here in the centre of activities. It is directly connected to the 2 hands. You remember in the movie, in/out. So it’s directly connected chemically to the 2 hands. And for the tRNA in one of the bridges it’s connected to the messenger RNA of the small sub unit. What you see here is only the large one and the position of this region. The blue and the green I will keep it blue and green. Blue, like here, for the A-region and green for the P-region. So this is the place it sits. And here is the position where the peptide bond is being made. It means it’s in the centre of everything, of activities. And we think that it can be a useful signal transaction because messenger RNA has to move here by a triplet when a peptide bond is being made. But how will it know it, it’s so far away? And how will the A-site tRNA know to come in when the peptide bond is made and the other one went out? So we think that this can be transmission of the signals. I want to show you the size of it. Because in this picture we focused on it but it’s, of course, not the exact one. So what you see here rotating is the large subunit. And this is the size of it, that’s all, this little piece. About 3 to 4% of the structure. But anyway that’s all. This is the way it looks for the chemists here or those that are interested. Grey is the ribosome and the tip of tRNA, A and P, are shown here. Peptide bond will be made here. And in order to show it more clearly: I have down there again the ribosome in grey, A and P blue and green, and peptide bond will be made here. That’s it. And this is the CCA, the conserved piece. If you want to see it, the machine, this machinery that we look at here. From the side it looks like this, the blue and the green. And here the CCA of the A and of the P. So as I said it’s the same in all ribosomes. In every ribosome, bacteria, elephant, dinosaurs, everything. So if we just look at this region, that we discussed earlier. I superposed all the known structures 6 years ago or something, there are here several. A is the blue and green is the P, as before. Here is peptide bond formation. Look they are the same. Once I superposed, I cannot even separate them. Of course, I superposed only the main chain. And here I put in the rotation axis, the imaginary rotation axis, to show where peptide bond is being made. So the high conservation of the symmetrical region or semi-symmetrical region indicates that its existence is beyond environmental conditions. So we called it the proto-ribosomes. We proposed that this is the beginning of the ribosome. That’s the way it started. So what does it say? That the prebiotic bonding entity, termed by us the proto-ribosome, is still functioning in the contemporary ribosomes. In us, all the time, millions of them. You know how many ribosomes there are in cells? In the liver they can reach 4 to 5 million. And in every other cell thousands, hundred thousands. So this is what we say. And if I write it in a prebiotic way, old letters. There is an RNA apparatus with catalytic capabilities that is functioning within the contemporary ribosomes, which means in all ribosomes. So just to show you again: it looks like that, I enlarged one of the previous ones. And what is how you here is crystallography result for the A-site, and mathematically derived rotational for the P-site. CCA of the tRNA. So we have an idea, we have many hypotheses how it came about. And one of them is the dimer hypothesis which we like very much, but we may find others too. So there were dimers like this in the prebiotic world of RNA that could self-fold, self-associate in a way that could make a pocket and make inside reactions. So it was actually a dimer. And I must say that we were very alone in the field for a long time. Until a group in Montreal showed it in a different way. So now it is more acceptable. So we are trying to make these dimers. We either make RNA that should fold similar to what it is in the pocket, which is stem, elbow, stem. Or we take it from what is available in nature, this part. So we can make these type of dimers, this type of dimers. These are the parts that are in the dimer all together, A and P - the positions of them in the A-site and the P-site. What did we find? Something, a very highly surprising result. There is a non-uniform tendency to dimerise. Not all of our constructs dimerised. Between A and P, only P. And between others about half of them. So we don’t really understand what’s going on but we think that we discovered the pre-Darwinian Darwinism, that even molecules can decide if they want to go on or not. So based on the suggested existence of an RNA-dominated world. And on the finding that RNA can replicate and elongate itself and has catalytic capabilities. This is all what we base on. We propose that the proto-ribosome is the entity around which life has evolved, not only ribosomes. So now we can try to answer the question, What was first - the genetic code or its products? Which is what I asked in the beginning. Or we can discuss for a second the emergence of the genetic code. And it’s just a possible pathway, it doesn’t have to be THE pathway. So possible substrates are shown here. Neither of them is ours. Many good chemists showed it could be substrate in the prebiotic world. And we take it and we think that the initial dipeptides that were made in this machinery could be the substrates for the formation of the next peptide bond and so on. So in this way oligopeptides could be formed - not very long but there you go. And the existence of well-performed oligopeptides catalysing fundamental reactions, or stabilising the machine producing them, may have led to the emergence of the genetic code. Because they were needed. I want to show you 2 examples. This is an example of an oligopeptide that has lots of histidines that can carry metals. And this is the example of where the machine could be stabilised, which is still not bound there. So this suggests that the genetic code was created by, or according to, its products which were found fit and useful and therefore survived. And led to the creation of a primitive original genetic code which co-evolved together with the products. So I hope that I gave some idea and I want to emphasise: the genetic code co-evolved together with its ribosome and its products. So one little comment from inefficient RNA enzymes, I said earlier the ribosomes are lazy or lousy as you want to call them. The contemporary ribosome is very efficient. It shows that nature has machinery to make it efficient. And we think that this is the ribosomal proteins that you could see in the beginning. But here are 2 representations of all ribosomal proteins in bacteria. They all have very long extensions of internal loops, otherwise they are small. And they are stabilising the structure. So I focus here on 4 of them. And I show them here in the small subunit. And you can see how beautifully they enter the structure and stabilise it. I can't talk more about it but we have wonderful examples. So our hypothesis is based on the existence of self-replicating RNA molecules with catalytic capabilities and on the assumption that the genetic code followed its products. Just to show it where it is again to remind you. Here it is in the ribosome. In this very complex structure we identified this piece - this is here - and it amounts to 3 to 4% of the RNA in ribosomes. So during the 4 days that I have been here, everybody asked me about antibiotics - especially the media but also many of you. So I decided to give a few minutes to antibiotics. Over 40% of the useful antibiotics are hampering protein biosynthesis, mainly by paralysing the ribosome. Because it’s clear if the next generation will have less proteins or wrong proteins, it's death to the bacteria. Natural antibiotics are the main antibiotics we are using now. And they are the weapons that bacteria from one type is using to interfere with the cell life of different species. So the question is: antibiotics are very small, around 500, sometimes they reach 1,000; bacterial ribosomes are 2,500,000 - how does this work? So if we think about the factory that I showed in the beginning. Factory works in assembly lines. If you stop one assembly line the whole thing is done. So this is what the antibiotics do: they stop one function. And you can see here the shape of the large and the small subunit. And all these balloons, each of them is describing a family of antibiotics. Just a second for "What is a family of antibiotics?" It’s what the companies made from the natural antibiotics, they made them better. And they are all in the decoding, in the hinging, tunnelling and bonding. So now we have another movie that doesn’t go and maybe I’ll show it at the end. Because I see that my share is already up and I didn’t really finish. So we talk about antibiotics a few more minutes. All antibiotics bind to functional sites. And it’s based on very small differences - I won’t show it now. But the problem is what everybody talks about is resistance. And a prominent mechanism for antibiotics to acquire resistance is to change their own binding pocket. And maybe there is no way against it, but maybe there is a little bit. So I’m not sure that it’s possible to combat resistance fully. Because bacteria want to live, they were on earth before us, they are with us. But it was found that even in tribes that never had European food or medicine, there are already resistance mechanisms. So it suggests that bacteria knows what to do. What do we do in order to contribute to this? Until recently all the structures of ribosomes and antibiotics that were known were models of pathogens. That explained exactly how antibiotics bind, but not the species specificity of resistance. And they are different, they are species specificity in resistance. So we grew a ribosome from a pathogen. And we learned that it’s possible to make better antibiotics. You can see here a family of antibiotics that was improved just by adding one hydrogen bond - 16-fold higher potency. Second, beyond our expectations we found that some of the pathogenic ribosomes in pathogenic bacteria have insertions. So if we look at protein L3 in many, many bacteria, only here there are insertions. And these 2 are in pathogens. So when we superposed the ribosome and the structure of a protein, not the particular one before, but the latter one, of 4 different bacteria, only this one came out. And this is a pathogen. So we think that it can be a potential new species. The same is on the surface. All these cyan are extensions of the pathogen. And if we look at it, it looks like this. Everything exactly the same between pathogens and normal. But this is an addition. We think that we can use this as a potential binding site that the bacteria didn’t find out yet about. That the bacteria didn’t find out yet about. So we identified 25 new potentials like this. Blocking 16 really stopped the ribosome work because these positions are used for the ribosome to interact with other components. And we think that we can make better antibiotics. And here I come to environmental and ecological considerations. Almost all known antibiotics until now have cores that are not digestible, not degradable. So they contaminate the environment. And they come back to us for the grass that is grown on the contaminated water. So the newly identified potential binding sites can be exploited for the design of degradable antibiotics. As I showed earlier we already did some degradable - for the chemists: PNA, DNA and small amino acids, small peptides. So the insight we have can really help both antibiotic resistance and ecological. And I am not going to show it all, but they will help to separate between what we call good bacteria, the microbiome, the trillions of bacteria that live in us and contribute to our good life, and the pathogens. Because we suggest to make pathogen-specific antibiotics, for each pathogen its own antibiotic. So this will also reduce resistance. So let’s just say that this is a revolution in the antibiotic field that today prefers a broad range. For having this we have to identify what type of bacteria. And we have to find a smooth way to find out the important, unique features of each pathogen. Both take a long time - look at the time limit. The first structure, 20 years as I said earlier. Afterwards there were structures that came out at 5, 3, 4 years. This is not good, we want to do structures in months. And for this there is now a new way, cryo-electron microscopy. And I just want to show you that we did solve several structures with it All the RNA, all the proteins and for the crystallographers, the level of accuracy. It’s not always like this but in this structure. And we can even see mutations. So thank you really very much.(Applause)

Guten Morgen. Ich hatte ja eigentlich einen anderen Anfang vorbereitet. Ich dachte nämlich, dass ich erklären müsste, warum ich über ein Thema spreche, das mehr mit Biochemie und Biologie zu tun hat als mit Physik. Aber das ist wohl nicht nötig, denn ich sehe, dass die meisten von Ihnen an solchen Themen, an Projekten dieser Art interessiert sind. Und außerdem ging es in unserem Projekt ja um biologische, um medizinische Probleme. Die Methode war Physik, Kristallographie. Und die Ergebnisse gehören zur Chemie. Ich habe Sie also vielleicht davon überzeugt, dass das Thema hierher gehört. Der genetische Code - ich bin sicher, Sie wissen, was das ist. Als er gefunden bzw. entschlüsselt wurde, war ich jünger als Sie - aber nicht viel jünger. Heutzutage kennt ihn jeder, sogar Kinder. Wenn ich mit kleinen Kindern spreche, 6, 7 Jahre alt, und sie frage: „Wisst ihr, was der genetische Code ist?“, dann antworten sie: „Na klar, das ist das Gerät, mit dem die Polizei Verbrecher identifiziert.“ (Gelächter) Wir werden nicht über jedes einzelne Gen sprechen. Die meisten Gene, über die ein Organismus verfügt, hat er mit den gleichen Organismen der gleichen Art gemeinsam. Einige sind verschieden - es gibt blond und schwarz und so weiter. Aber grundsätzlich entscheidet der genetische Code, wie wir funktionieren, wie wir leben, was wir sind oder was irgendein anderer Organismus ist. Und seine Produkte sind Proteine. Proteine sind die Arbeiter jeder lebenden Zelle, von Bakterien, Kakerlaken, Blumen und so weiter. Ich denke nicht, dass Ihnen erzählen muss, was Proteine sind oder was sie tun. Doch wenn Sie möchten, können wir in der Pause darüber sprechen. Jetzt aber will ich Ihnen die DNA zeigen - die DNA, deren Struktur Sie alle kennen. Es ist eine Doppelhelix, deren zwei Seiten durch Basenpaare miteinander verbunden sind. Die Basen sind die Sprache der DNA. Es gibt vier von Ihnen - das ist auch schon alles. Seit meiner High-School-Zeit beeindruckt mich die Tatsache, dass alles Leben auf der Erde durch 4 Buchstaben verschlüsselt ist. Diese 4 Buchstaben sind der Schlüssel dafür, wie die Aminosäuren, die die Proteine produzieren, zusammenzusetzen sind. Die DNA besteht also aus 4 Buchstaben, Proteine aus 20. Proteine sind lange Ketten - ich denke, dass wissen Sie. Und der Weg, der Fluss der Informationen ist hier zu sehen: Das ist die DNA, die Sie vorhin schon gesehen haben. Hier sind die Buchstaben, die Basen - für diejenigen unter Ihnen, die das immer noch nicht wissen. Hier steht die Information in der DNA nicht zur Verfügung, sie ist von der Struktur verdeckt. Sie wird in ein ähnliches Molekül transkribiert, das die tolle Fähigkeit besitzt, als Einzelhelix leben zu können. Die Einzelhelix wird 'RNA' genannt, in diesem besonderen Fall 'Boten-RNA'. Das geschieht durch Transkription, die in meiner Zeichnung nur ein Pfeil ist. Tatsächlich aber ist das ein sehr, sehr komplizierter Prozess. Roger Kornberg hat dafür im Jahr 2005 den Nobelpreis bekommen. Die Boten-RNA hat ebenfalls 4 Buchstaben, von denen 3 genauso sind wie in der DNA. Einer von ihnen ist ein bisschen anders, aber chemisch hat das keine Bedeutung. Er wurde translatiert, um durch Ribosomen Proteine entstehen zu lassen. Ribosomen sind Zellbausteine, die translatieren können. Jetzt, da wir wissen, wie sie arbeiten, beschreiben wir sie gerne als Fabriken - wie diese Fabrik, die eine lange Kette herstellt. Im Einklang mit dem Code kommt sie linear herein. Die Fabrik hat 2 Stockwerke: Das obere Stockwerk erhält den Code und entschlüsselt ihn. Und wenn hier ein Triplett ist - das habe ich noch nicht erwähnt: Jedes Triplett der Kombination aus den 4 Buchstaben verschlüsselt eine spezifische, eine genetisch verwandte Aminosäure. Die Aminosäuren werden auf LKW in diese Fabrik gebracht - durch ein anderes Molekül namens tRNA. Alle tRNA-Moleküle sind sich sehr ähnlich, aber jedes von ihnen ist auf die mit ihm verwandte Aminosäure zugeschnitten. Hier werden sie herangebracht. Und wenn das Triplett, das für diese Aminosäure verschlüsselt, gefunden ist, kommt die Aminosäure herein und verbindet sich mit dem neu entstandenen Protein. Das geschieht innen. Mein Pfeil ist innen, aber ich weiß nicht, wie ich ihn innen zeichnen soll - bitte sehen Sie mir das nach. Dann ist der LKW leer und kommt mit den anderen leeren LKW heraus. Der Elongationszyklus, den ich gerade gezeigt habe, benötigt Energie, die ich durch diese Kamine symbolisiere. Aber nicht viel - er ist sehr effizient. Das ist die ganze Geschichte. So arbeitet das Ribosom. Gehen wir jetzt von der Fabrik ins richtige Leben. Ribosomen bestehen aus 2 Untereinheiten, einer kleinen und einer großen. In der kleinen geht die Entschlüsselung vor sich. Hier kommt die Boten-RNA herein. Und zum Entschlüsseln werden tRNA genutzt. Jede tRNA hat eine Anticodonschleife, die dieselben Basenpaare - Watson-Crick-Basenpaare genannt - herstellen kann, wie die in DNA oder RNA. Und es gibt 3 Stellen, bei denen es sich jeweils um ein Triplett handelt. Hier, an der P-Stelle, dem Peptidyltransferasezentrum, wird die tRNA mit der nächsten tRNA verbunden, so dass eine Kette entsteht. Die Proteinkette verlässt das Ribosom durch einen Tunnel, der sich über die gesamte Untereinheit erstreckt. Ist diese Verbindung hergestellt, gerät alles in Bewegung. Eine aminoacylierte tRNA wandert zur P-Stelle. Dort sitzt sie jetzt und wartet auf die nächste tRNA, und diese leere tritt durch den Ausgang aus. Das ist auch schon alles - ganz einfach. Wir haben nur 20 Jahre minus 2 Wochen dafür gebraucht (Gelächter) - auf diese 2 Wochen kommt es an. Wir haben einen Film gedreht, aber den kann ich Ihnen leider nicht vorspielen. Ich zeige Ihnen den Film in der Filmdatei - hoffentlich klappt das, ich halte das für wichtig. Hier sieht man, was ich gerade beschrieben habe: Boten-RNA gelangt zur kleinen Untereinheit. In der Zelle sind die beiden Untereinheiten getrennt, jede von ihnen ist eine eigenständige Einheit. Sie verbinden sich miteinander, wenn sie beginnen müssen. Und das ist dann, wenn es für die Zelle nötig ist. Es gibt auch eine Aktivierung durch Initiationsfaktoren. In Bakterien - das sehen Sie hier, in dem Film geht es um Ribosomen von Bakterien – arbeitet die Initiationsmaschine mit 3 Faktoren: 1, 2 und 3. Sie werden Nummer 3 sehen. Vielleicht können Sie jetzt schon das Ende sehen - Sie sehen es in 1 Minute. In höheren Organismen ist die Initiation viel, viel komplizierter. Aber deren Ribosomen sind auch größer und haben sich im Verlauf der Evolution weiter entwickelt. Die Hauptfunktionen der Ribosome jedoch, das Entschlüsseln und die Herstellung des Proteins, das die Peptidbindung herstellt, laufen in allen Ribosomen gleich ab, in den kleinsten und den größten, ganz egal, woher sie kommen. Ich zeige Ihnen hier die kleinsten, die bakteriellen. Das hatten wir vor 13 Jahren, als wir den Film drehten. Den Film gibt es seit 13 Jahren auf YouTube zu sehen - Sie können ihn mitnehmen oder dort ansehen. Bis jetzt hat niemand Einwände vorgebracht. Glauben Sie nicht auch, daran zeigt sich, dass er heute noch richtig ist, oder zumindest so richtig wie möglich? Ich glaube das schon. Wie auch immer - der Bote kommt zur kleinen Untereinheit. Und die kleine Untereinheit holt ihn sich, sehen Sie, tuck, tuck, tuck. Haben Sie das gesehen? Der Initiationsfaktor Nummer 3 sitzt hier und überwacht alles. Und wenn er zufrieden ist, wird die erste tRNA durch Initiationsfaktor Nummer 2 herbeigebracht. Wenn jetzt alles unter Kontrolle ist und alle zufrieden sind, kann die große Untereinheit kommen und sich mit der kleinen Untereinheit verbinden - durch Oberflächenkomplementarität und durch Brücken, die zwischen den 2 Untereinheiten in Bakterien - 13 an der Zahl - chemisch gebildet werden. Sehen Sie, das sind die Brücken. Das ist die Verbindung des aktiven Ribosoms. Ist es aktiv, können tRNA hereingebracht werden - durch Faktoren, die Elongationsfaktoren genannt werden. Sie werden hier entschlüsselt, und die Peptidbindung wird hier erzeugt. Und wie Sie sehen, ist das Ribosom sehr zufrieden und wirklich hilfreich - rein, raus, rein, raus, richtig schnell. Über die Geschwindigkeit habe ich Ihnen noch gar nichts gesagt: Es kann 40 Bindungen in der Sekunde erzeugen, mit einer Fehlerquote von 1 zu 1.000.000. In meinem zweiten Jahr war ich eine gute Studentin, wirklich gut, und ich hatte ein sehr gutes Buch über die Bildung einer Peptidbindung, die „Berichte.“ Ich brauchte 6 Stunden dafür - ich war die Schnellste. Und die hier - das sind die Peptidbindungen - die schaffen 40 in der Sekunde. Hier sehen Sie, wie sie gebildet werden. Ich möchte aber Ihre Aufmerksamkeit auf etwas sehr Wichtiges lenken. Nämlich auf die Tatsache, das sich die tRNA hauptsächlich seitwärts bewegt, während der untere Teil rotiert. Das ist also pseudosymmetrisch hierzu. Im unteren Teil, dem einzigen Teil der tRNA, der eine Einzelkette ist, gibt es Rotation. Darauf komme ich gleich zurück. Aber wie Sie sehen, so kommt sie herein und so tritt sie aus. Hoffentlich kann ich es Ihnen zeigen - ja. Der Tunnel ist in der großen Untereinheit. Dort können Sie ihn jetzt sehen, dieses glänzende Ding. Und das Protein kommt am Ende des Tunnels heraus. Der Tunnel schützt das neugeborene Protein. Er macht auch andere Dinge. Wenn es herauskommt, ist das Protein gefaltet, bis das Ende des Codes erreicht ist. Und anstelle von tRNA sind hier Faktoren - Recycling-Faktor, Release-Faktor -, die an die Stelle der tRNA treten, und alles dissoziiert und kann zum nächsten Protein wandern oder wohin auch immer von der Zelle benötigt. Das ist das austretende Protein, bereits gefaltet. Und hier sind alle Teilnehmer an diesem Spiel, bereit für die nächste Aufgabe. Kommen wir zurück zum Vortrag. Im Film haben die Ribosomen sehr unscharf ausgesehen, doch wir konnten die Position von jedem einzelnen Atom bestimmen – eine Viertelmillion Atome in Bakterien. Hier können Sie die kleine und die große Untereinheit rotieren sehen. Jede von ihnen besteht aus vielen Komponenten - ribosomale RNAs, die graue ist die wichtigste, und viele ribosomale Proteine in vielen Farben. Haben Sie eine Frage? Nein? Dann stören Sie bitte nicht. – Die kleinen Untereinheiten sind also für die Entschlüsselung zuständig, die großen für die Herstellung des naszierenden Proteins. Wenn wir uns die Orte, die Regionen in der großen und kleinen Untereinheit ansehen, wo die Aktivität stattfindet, dann sehen wir hier die Entschlüsselung. Hier wird die Peptidbindung hergestellt. Verbunden sind sie durch die tRNA, die stets diese L-Form aufweist, eine doppelhelikale L-Form mit Anticodonschleife hier. Und wie wir im Film gesehen haben, das Ende ist immer eine Einzelkette, immer vollständig für die Evolution konserviert, CCA, Cytosin-Cytosin-Adenin. Hier wird also entschlüsselt, und dieser Teil reicht bis hier. Und hier, wo die Peptidbindung gebildet und die Entschlüsselung durchgeführt wird, gibt es nur RNA, nur ribosomale RNA. Das bedeutet: Das Ribosom ist ein Ribozym, ein RNA-Enzym. Und als ich diese kleinen Kinder fragte: "Warum wohl können Proteine fast alles machen, was die Zelle will? Sie könnte es auch selber machen. Warum macht es die RNA?" - wissen Sie, was mir diese Kinder antworteten, die mit der Polizei? Sie sagten: "Weil sie niemanden bevorzugen will." Würde die Zelle Proteine durch Proteine herstellen lassen, könnten die gegenüber denen, die sie mögen und die sie nicht mögen, voreingenommen sein. So also arbeitet die Zelle. Und ich denke, die Kinder hatten recht: Sie ist eine hochentwickelte Regulierungsmaschine. Sie stimmt auch gut mit der Zusammensetzung der Ribosomen überein, das habe ich Ihnen gerade gezeigt. Sie besteht hauptsächlich aus RNA. Und das passt zu der Vorstellung einer von RNA dominierten präbiotischen Welt, bevor es Leben gab. Manche nennen sie die RNA-Welt, aber es gab vielleicht noch weitere Bestandteile. Darauf will ich nicht näher eingehen, weil ich mich nicht damit befasse, ich bin keine Expertin auf diesem Gebiet. Hauptsächlich aber war es RNA. Und noch etwas: Wenn RNA zu Enzymen werden, sind sie in unserer Zeit richtig, richtig unartig, miserabel, faul - wie auch immer man sie nennen will. Sie können effizient werden, wie das Ribosom. Die Natur verfügt also über Mechanismen, die wir noch nicht verstehen. Wenn wir uns die Strukturen ansehen, die Art und Weise, wie die RNA hier im Ribosom angeordnet ist. Sie sehen die RNA der großen Untereinheit und die kleinen lokalen Doppelhelices, die sie herstellt und Strukturen,die keine Doppelhelices sind. Wenn wir uns das ansehen, erkennen wir keine Symmetrie; wir sehen nicht einmal Pseudosymmetrie. Und wie Sie sich vielleicht erinnern, kam die tRNA in einer zweifachen Pseudorotation heraus, das habe ich Ihnen gezeigt - so. Alles davon bewegte sich seitwärts und der untere Teil bewegte sich so. Es gibt hier also keine Symmetrie, und es gibt keine Symmetrie in der Sequenz der Nukleotiden. Wenn wir aber die Struktur untersuchen, dann sehen wir, dass dieser Teil eine interne Pseudosymmetrie aufweist. Dieser Teil kann dort herum rotieren und hier herauskommen. Nur die Kette, nicht die Sequenz, nicht die Nukleotide. Ich zeige Ihnen das größer, in höherer Auflösung. Dieser Teil der Region, der obere Teil, beherbergt die tRNA der P-Stelle, das Ende davon. Und der untere Teil beherbergt die A tRNA. Zusammen sind es 180 Nukleotiden. Mathematisch betrachtet, bedeutet das: Wir legten die Hauptkette hiervon und diesen Teil übereinander, durch eine Rotation um 180 Grad. Und wir bekamen das. Sehen Sie die Ähnlichkeit? Sie sind natürlich nicht genau gleich, da eine dieser Stellen tRNA beherbergt und die andere sich davon trennt. Doch sie sind sich sehr, sehr ähnlich. Im Ribosom sind sie hier zu finden, im Zentrum der Aktivitäten. Es besteht eine direkte Verbindung zu den 2 Händen - erinnern Sie sich an den Film: rein, raus. Es besteht also eine direkte chemische Verbindung zu den zwei Händen. Und die tRNA in einer der Brücken ist mit der Boten-RNA der kleinen Untereinheit verbunden. Hier sehen Sie nur die große und die Position dieser Stelle. Die blaue und die grüne lasse ich blau und grün. Blau, wie etwa hier, steht für die A-Stelle und grün für die P-Stelle. Hier ist es also zu finden. Und hier ist die Position, in der die Peptidbindung hergestellt wird. Das bedeutet, dass sie im Zentrum von Allem, im Zentrum der Aktivitäten ist. Und wir denken, dass sie als Signalübertragung dient, da sich die Boten-RNA durch ein Triplett hierher bewegen muss, wenn eine Peptidbindung hergestellt wird. Aber woher weiß sie das, wo sie doch so weit weg ist? Und woher weiß die tRNA der A-Stelle, dass sie hereinkommen kann, wenn sich die Peptidbindung gebildet und die andere sich gelöst hat? Wir denken, hier werden die Signale übertragen. Ich zeige Ihnen einmal die Größe dieser Stelle. Dieses Bild befasst sich zwar damit, aber es ist natürlich nicht exakt. Was sich hier dreht, ist die große Untereinheit. Und das die Größe der Stelle. Das ist alles, dieses kleine Teil. Etwa 3 bis 4 Prozent der Struktur - 3 Prozent, wenn es Eukaryoten sind und 4 Prozent bei Bakterienenzymen. Aber das ist alles. Das ist der Anblick für die Chemiker unter Ihnen oder für die, die es interessiert. Grau ist das Ribosom; die Spitze der tRNA sowie A und P sind hier zu sehen. Die Peptidbindung wird hier hergestellt. Und um es noch deutlicher zu zeigen, habe ich es hier noch einmal vergrößert: Das Ribosom ist grau, A und P sind blau und grün, und die Peptidbindung wird hier gebildet. Das ist alles. Und das ist CCA, das konservierte Stück. Wenn Sie es sehen möchten - die Maschine, diese Maschine, die wir hier sehen. Von der Seite sieht es so aus, das Blau und das Grün. Und hier CCA der A-Stelle und der P-Stelle. Wie ich schon sagte, ist das in allen Ribosomen gleich. In jedem Ribosom - von Bakterien, Elefanten, Dinosauriern, von allem. Wenn wir nur diese Region betrachten, die wir gerade erörtert haben. Ich habe vor etwa 6 Jahren alle bekannten Strukturen übereinandergelegt - hier sind einige aufgeführt: A ist blau und P ist grün, wie gerade eben. Hier findet die Peptidbildung statt. Sehen Sie, sie sind alle gleich. Nachdem ich sie übereinandergelegt hatte, konnte ich sie nicht mehr auseinanderhalten. Natürlich habe ich nur die Hauptketten übereinandergelegt. Hier habe ich die Rotationsachse eingefügt, die imaginäre Rotationsachse, um zu zeigen, wo die Peptidbindung hergestellt wird. Die hohe Konservierung der symmetrischen Region bzw. der semi-symmetrischen Region weist darauf hin, dass ihre Existenz von Umweltbedingungen unabhängig ist. Daher nannten wir sie Protoribosomen. Nach unserer Theorie ist das der Ursprung des Ribosoms. So hat es begonnen. Was sagt uns das? Dass die präbiotische Bindungsmaschine, von uns 'Protoribosom' genannt, in den heutigen Ribosomen noch immer am Werk ist. In uns, die ganze Zeit - Millionen davon. Wissen Sie, wie viele Ribosomen in einer Zelle sind? In der Leber können es 4 bis 5 Millionen sein. Und in jeder anderen Zelle Tausende, Hunderttausende. Das ist unsere Aussage - ich schreibe sie auf „präbiotische“ Weise, in alten Buchstaben: Es gibt einen RNA-Apparat mit katalytischen Fähigkeiten, der in den heutigen Ribosomen am Werk ist - also in allen Ribosomen. Ich zeige es Ihnen noch einmal: So sieht er aus, ich habe eine der vorherigen Darstellungen vergrößert. Was ich Ihnen hier zeige, ist das kristallographische Resultat für die A-Stelle, für die P-Stelle mathematisch durch Rotation abgeleitet. CCA der tRNA. Wir haben eine Vorstellung davon, wie das entstand, viele Hypothesen. Eine davon ist die Dimer-Hypothese, die uns sehr gut gefällt, aber vielleicht finden wir noch andere. Demnach gab es in der präbiotischen Welt der RNA Dimere wie dieses, das sich selbst falten konnte. Das dergestalt zur Selbstassoziation in der Lage war, dass es eine Tasche bilden und Innenreaktionen hervorrufen konnte. Es war also ein Dimer. Und ich muss sagen, damit standen wir in unserem Gebiet eine lange Zeit ganz alleine da. Bis eine Gruppe in Montreal die Hypothese auf andere Weise bestätigte. Mittlerweile wird sie eher akzeptiert. Wir versuchen auch, diese Dimere herzustellen. Wir stellen entweder RNA her, die sich ähnlich falten sollte wie in der Tasche: Schenkel, Verbindungsstück, Schenkel. Oder wir entnehmen sie dem, was in der Natur zur Verfügung steht, diesem Teil. Auf diese Weise können wir Dimere dieser Art herstellen und Dimere dieser Art. Das sind die Teile, die sich im Dimer befinden, alle zusammen: A und P - ihre Positionen in der A-Stelle und in der P-Stelle. Was haben wir herausgefunden? Ein äußerst überraschendes Ergebnis. Es gibt eine nicht-einheitliche Tendenz, Dimere zu bilden. Nicht alle unsere Konstruktionen dimerisierten - von A und P nur P und von anderen etwa die Hälfte. Wir verstehen nicht wirklich, was da vor sich geht. Aber wir sind der Meinung, dass wir den prä-darwinschen Darwinismus entdeckt haben – dass sogar Moleküle entscheiden können, ob sie sich bewegen oder nicht. Auf der Grundlage der unterstellten Existenz einer RNA-dominierten Welt sowie der Erkenntnis, dass sich RNA replizieren und elongieren kann und katalytische Fähigkeiten besitzt - das ist unsere ganze Grundlage -, schlagen wir vor, dass das Protoribosom das Gebilde ist, um das sich Leben entwickelt hat, nicht nur Ribosomen. Nun können wir versuchen, die Frage zu beantworten: Was war zuerst da - der genetische Code oder seine Produkte? Das ist die Frage, die ich eingangs gestellt hatte. Beziehungsweise können wir kurz die Entstehung des genetischen Codes erörtern. Und das ist nur ein möglicher Weg, es muss nicht DER Weg sein. Mögliche Substrate sehen Sie hier. Keines davon ist von uns. Viele gute Chemiker haben nachgewiesen, dass es Substrat aus der präbiotischen Welt sein könnte. Wir verwenden das also in der Meinung, dass die ursprünglichen Dipeptide, die in dieser Maschine hergestellt wurden, das Substrat für die Bildung der nächsten Peptidbindung sein könnten und so weiter. Auf diese Weise könnten also Oligopeptide gebildet werden - nicht sehr lang, aber immerhin. Und die Existenz leistungsfähiger Oligopeptide, welche fundamentale Reaktionen katalysieren bzw. die Maschine, die sie herstellt, stabilisieren, hat vielleicht zur Entstehung des genetischen Codes geführt. Denn sie wurden gebraucht. Ich möchte Ihnen 2 Beispiele zeigen. Hier ist das Beispiel eines Oligopeptids mit vielen Histidinen, das Metalle befördern kann. Und das ist ein Beispiel dafür, wo die Maschine, die dort immer noch nicht gebunden ist, stabilisiert werden könnte. Damit wird Folgendes unterstellt: Der genetische Code entstand durch oder nach Maßgabe jener seiner Produkte, die als tauglich und nützlich befunden wurden. Und die daher überlebten und zur Entstehung eines primitiven ursprünglichen genetischen Codes führten, der sich koevolutionär mit den Produkten weiterentwickelte. Ich hoffe, dass ich das verdeutlichen konnte. Und ich möchte nochmals betonen: Der genetische Code entwickelte sich koevolutionär mit seinen Ribosomen und Produkten. Noch eine Bemerkung zu den ineffizienten RNA-Enzymen: Ich habe vorhin gesagt, dass die Ribosomen faul oder minderwertig seien, wie auch immer man sie nennen will. Das Ribosom von heute ist sehr effizient. Daran zeigt sich, dass die Natur über eine Maschine verfügt, die es effizient macht. Und wir glauben, das sind die ribosomalen Proteine, die Sie zu Beginn sehen konnten. Hier sind 2 Darstellungen aller ribosomalen Proteine in Bakterien. Sie haben alle sehr stark verlängerte interne Schleifen; ansonsten sind sie sehr klein. Und sie stabilisieren die Struktur. Ich konzentriere mich auf 4 von ihnen und zeige sie hier in der kleinen Untereinheit. Sie können sehen, auf welch schöne Weise sie in das Gebilde eindringen und es stabilisieren. Ich kann nicht weiter darauf eingehen, aber wir haben wunderbare Beispiele. Unsere Hypothese beruht also auf der Existenz selbstreplizierender RNA-Moleküle mit katalytischen Fähigkeiten sowie auf der Annahme, dass der genetische Code seinen Produkten folgte. Nur zur Erinnerung, wo sich all das befindet: Es ist hier, im Ribosom. In dieser äußerst komplexen Struktur haben wir dieses Stück identifiziert – es ist hier und macht 3 bis 4 Prozent der RNA in Ribosomen aus. In den 4 Tagen, seit ich hier bin, fragte mich jeder nach Antibiotika - vor allem die Medien, aber auch viele von Ihnen. Ich habe mich also dazu entschlossen, ein paar Minuten über Antibiotika zu sprechen. Über 40 Prozent der nützlichen Antibiotika hindern die Proteinbiosynthese hauptsächlich dadurch, dass sie das Ribosom paralysieren. Denn eines ist klar: Hat die nächste Generation weniger Proteine oder falsche Proteine, ist das der Tod der Bakterien. Heutzutage verwenden wir hauptsächlich natürliche Antibiotika. Sie sind die Waffen, die Bakterien einer bestimmten Art dazu verwenden, in das Leben der Zellen anderer Arten einzugreifen. Die Frage ist also - Antibiotika sind sehr klein, etwa 500 Da, manchmal 1.000. Bakterielle Ribosomen haben eine Größe von 2.500.000 Da - wie funktioniert das? Denken wir an die Fabrik zurück, die ich Ihnen eingangs gezeigt habe. Fabriken arbeiten mit Fließbändern. Wenn Sie ein Fließband anhalten, steht alles still. Das ist es, was Antibiotika tun: Sie halten eine Funktion an. Hier sehen Sie die Formen der großen und der kleinen Untereinheit, und jeder dieser Ballone beschreibt eine Familie von Antibiotika. Kurz zu der Frage: „Was ist eine Familie von Antibiotika?“ Das ist das, was die Unternehmen aus den natürlichen Antibiotika gemacht haben. Sie haben sie verbessert. Und sie sind alle beim Entschlüsseln, sie hängen sich ein, graben Tunnel und bilden Bindungen. Jetzt haben wir wieder einen Film, der nicht läuft. Vielleicht zeige ich ihn zum Schluss, denn ich sehe, dass meine Redezeit fast vorbei ist, und ich bin noch nicht am Ende. Sprechen wir also noch ein paar Minuten über Antibiotika. Alle Antibiotika binden sich an funktionelle Stellen. Es beruht auf sehr kleinen Unterschieden - ich kann das jetzt nicht zeigen. Doch das Problem, über das alle sprechen, ist Resistenz. Und der hauptsächliche Mechanismus, gegen Antibiotika resistent zu werden, besteht darin, seine eigene Bindungstasche zu ändern. Vielleicht gibt es dagegen kein Mittel - vielleicht aber doch ein bisschen. Ich bin mir nicht sicher, ob es möglich ist, die Resistenz vollständig zu bekämpfen, denn Bakterien wollen leben, sie waren vor uns auf der Welt, sie leben mit uns. Man hat festgestellt, dass es sogar bei Stämmen, die noch nie Essen oder Medizin aus Europa bekommen haben, bereits Resistenzmechanismen gibt. Das lässt vermuten, dass Bakterien wissen, was zu tun ist. Was ist unser Beitrag in diesem Kampf? Bis vor kurzem waren alle bekannten Strukturen von Ribosomen und Antibiotika Modelle von Pathogenen. Das erklärte genau, wie sich Antibiotika binden, aber nicht die Artenspezifizität der Resistenz. Und sie sind unterschiedlich, die Resistenz ist artenspezifisch. Daher entwickelten wir ein Ribosom aus einem Pathogen, und wir stellten fest, dass es möglich ist, bessere Antibiotika herzustellen. Hier sehen Sie eine Familie von Antibiotika, die nur durch das Hinzufügen einer Wasserstoffbindung verbessert wurde – um das 16-fache. Zweitens: Entgegen unserer Erwartungen fanden wir heraus, das einige der Ribosomen in pathogenen Bakterien Insertionen aufweisen. Wir sehen hier das Protein L3 in vielen, vielen Bakterien, aber nur hier gibt es Insertionen. Und diese beiden sind in Pathogenen. Als wir das Ribosom und die Struktur eines Proteins von 4 verschiedenen Bakterien übereinanderlegten – nicht die erstgenannten, sondern letztere -, kam nur das heraus. Und das ist ein Pathogen. Wir denken, es ist eine potentielle neue Art. An der Oberfläche ist es genauso. Alle diese türkisfarbenen Stellen sind Verlängerungen des Pathogens. Und bei näherem Hinsehen sieht es so aus. Kein Unterschied zwischen pathogen und normal. Aber das ist ein Zusatz. Wir denken, das können wir als mögliche Bindungsstelle nutzen, von der die Bakterien noch nichts wissen. Wir haben 25 mögliche neue Stellen dieser Art identifiziert. Als wir 16 davon blockierten, stellte das Ribosom die Tätigkeit ein; denn diese Stellen werden vom Ribosom dazu genutzt, mit anderen Komponenten zu interagieren. Und wir glauben, dass wir bessere Antibiotika herstellen können. Jetzt komme ich zu den ökologischen Erwägungen. Fast alle bisher bekannten Antibiotika haben Kerne, die nicht verdaulich sind, nicht abbaubar. Sie kontaminieren also die Umwelt. Und im Gras, das mit kontaminiertem Wasser gewachsen ist, kommen sie zu uns zurück. Die neu identifizierten möglichen Bindungsstellen können für die Entwicklung abbaubarer Antibiotika genutzt werden. Wie vorhin gezeigt, haben wir bereits einige abbaubare hergestellt - für die Chemiker unter Ihnen: PNA, DNA und kleine Aminosäuren, kleine Peptide. Die neuen Erkenntnisse können tatsächlich zur Lösung des Resistenz- und des Umweltproblems beitragen. Ich kann nicht alles zeigen, aber sie werden uns dabei helfen, die sogenannten guten Bakterien, die Mikrobiome, die Billionen von Bakterien, die in uns leben und für unser Wohlergehen sorgen, von den Pathogenen zu trennen. Denn wir schlagen vor, pathogen-spezifische Antibiotika herzustellen. Jedes Pathogen kann nämlich sein eigenes Antibiotikum bekommen. Das wird die Resistenz ebenfalls verringern. Es ist eine Revolution auf dem Gebiet der Antibiotika, auf dem heute Breitbandantibiotika bevorzugt werden. Um unser Ziel zu erreichen, müssen wir die Art der Bakterien identifizieren. Und wir müssen eine einfache Möglichkeit finden, wie wir die wichtigen, einzigartigen Eigenschaften eines jeden Pathogens herausfinden können. Beides nimmt viel Zeit in Anspruch. Sehen Sie sich den zeitlichen Rahmen an - die erste Struktur: 20 Jahre, wie vorhin erwähnt. Danach gab es Strukturen, die nach 5, 3, 4 Jahren herauskamen. Das ist nicht gut, wir wollen Strukturen in einigen Monaten erkennen. Und dafür gibt es jetzt einen neuen Weg: die Kryoelektronenmikroskopie. Damit haben wir einige Strukturen - das ist die Struktur eines eukaryotischen Ribosoms - in wenigen Wochen aufgelöst. Die ganze RNA, alle Proteine und, für die Kristallographen unter Ihnen, das Maß an Genauigkeit. Es ist nicht immer so, aber in dieser Struktur schon. Und wir können sogar Mutationen sehen. Vielen Dank.